Ga naar de inhoud
Let op: Om de gebruikerservaring op deze site te verbeteren gebruiken we cookies.
Menu
Login redactie

Formularium Ouderenzorg

Glykemiecontrole

Literatuur geraadpleegd tot: 15/06/2017

  • De aanpak van diabetes bij ouderen blijft niet beperkt tot louter glykemiecontrole.
  • Voor de preventie van complicaties van diabetes blijft bloeddrukcontrole, bij de diabetespatiënt, zelfs bij ouderen, primordiaal.
  • Een zeer strikte glykemiecontrole (< 6-6,5%) biedt geen meerwaarde ten opzichte van een minder strikte controle (< 7,0-7,9%), met een potentieel verhoogd sterfterisico.
  • De klinische praktijkrichtlijnen stellen momenteel een individualisering van de glykemiestreefwaarde voorop. Hierbij moet men rekening houden met de duur van de diabetes, de aanwezigheid van micro- of macrovasculaire complicaties, comorbiditeit, andere behandelingen, levensverwachting en de wensen van de patiënt.
  • Het verminderen van een intensieve behandeling moet deel uitmaken van de opties bij een patiënt wiens klinische complexiteit toeneemt. Een stappenplan voor het optimaliseren van de aanpak van de glykemie bij een oudere patiënt wordt voorgesteld.
  • De behandeling van type 2-diabetes berust in de eerste plaats op een niet-medicamenteuze aanpak (voeding, lichaamsbeweging, gewichtscontrole, rookstop). Wanneer levensstijl- en dieetmaatregelen de glykemie onvoldoende doen dalen, is de toediening van geneesmiddelen noodzakelijk.
  • Op het vlak van de harde eindpunten (klinische gebeurtenissen) is alleen voor metformine een daling van de mortaliteit en de macrovasculaire complicaties aangetoond. Insuline en de sulfamiden hebben een gunstige invloed op de microvasculaire complicaties (vooral retinopathie).
  • Alle klinische praktijkrichtlijnen stellen metformine als eerste keuze voor. De sulfamiden, gevolgd door insuline, zijn behandelingen van tweede en vervolgens derde lijn. De plaats van de andere antidiabetische geneesmiddelen blijft vooralsnog moeilijk te bepalen. Individualisering van de keuze rekening houdend met de mogelijke ongewenste effecten, andere behandelingen en bestaande aandoeningen bij de oudere patiënt is belangrijk.

Behandeling

Geselecteerd

De niet-medicamenteuze aanpak van type 2-diabetes berust in de eerste plaats op veranderingen in levensstijl (evenwichtige voeding, lichaamsbeweging en gewichtsverlies) en op de aanpak van geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie, roken en obesitas.

Levensstijlaanpassingen geven een gunstig effect op gewicht, glykemiecontrole, bloeddruk- en lipidencontrole. Eén grote RCT met meer dan 10 jaar follow-up bij 5000 patiënten, en een systematische review konden echter geen effect aantonen op harde eindpunten. Geen effect op een gecombineerd cardiovasculair eindpunt(HR 0,95 met 95% BI van 0,83 tot 1,09, p = 0,51) in de RCT$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, noch op mortaliteit (alle oorzaken) of op de preventie van micro- en macrovasculaire complicaties in de systematische review$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Gewichtsreductie
Gewichtsreductie (bij patiënten met overgewicht en obesitas, BMI>27) heeft een bewezen gunstig effect op de glykemiecontrole, het lipidenmetabolisme en van de bloeddruk$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Fysieke activiteit
De ADA stelde in 2016 dat oefening (een gestructureerde vorm van fysieke activiteit) de bloeddrukcontrole verbetert, cardiovasculaire risicofactoren vermindert, bijdraagt aan gewichtsverlies en de levenskwaliteit bij type 2 diabetespatiënten verbetert$​​.
Een prospectieve cohortstudie met meta-analyse van bestaande studies, gepubliceerd in 2012, toont een gunstig effect van fysieke activiteit op de mortaliteit bij diabetespatiënten$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Fysieke activiteit, zelfs indien matig, ging gepaard met een ongeveer driemaal geringer risico op vroegtijdig overlijden. Fysieke activiteit geeft een significante verbetering van de glykemiecontrole​​​$​.

Dieetaanpassingen $
Diëten met een lage glykemische index (veel langwerkende koolhydraten, fruit, groenten en volle granen) of glucosearme diëten (lage glykemische index en lage totale hoeveelheid suikers) zorgen voor een gevoelig betere controle van het HbA1c dan de diëten met een hogere glykemische index, glucoserijkere diëten, diëten rijk aan volle granen (= onoplosbare voedingsvezels)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Bij patiënten met overgewicht en recent gediagnosticeerde diabetes zorgde een mediterraan dieet voor een betere glykemiecontrole en verminderde het de noodzaak aan medicatie vergeleken met een vetarm dieet$​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​.
Voor cardiovasculaire en renale preventie wordt een dieet rijk aan onverzadigde vetzuren (voornamelijk mono-onverzadigde), granen, groenten en fruit aangeraden$​​​​​​​​​​​​​​​​.

Rookstop
Rookstop is belangrijk aangezien het risico op cardiovasculaire aandoeningen twee keer hoger is bij rokende  dan bij niet-rokerende diabeten$​​​​​​​​​​​​​​​​.

Alle aanbevelingen stellen metformine als eerste keuze voor$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Metformine behoort tot de meest werkzame geneesmiddelen om de HbA1c-waarde te verlagen. Dit geneesmiddel veroorzaakt geen gewichtstoename en is hierdoor bijzonder geschikt bij zwaarlijvige of obese patiënten$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De bewijzen van werkzaamheid op harde eindpunten blijven zwak, maar de ongewenste effecten zijn bekend en aanvaardbaar$​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​. 

Werkzaamheid

  • Metformine lijkt het risico op overlijden en cardiovasculaire morbiditeit matig te verminderen (gegevens uit de UKPDS-studie)$​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​. In de UKPDS-studies hadden patiënten recent gediagnosticeerde diabetes en overgewicht of obesitas. De mogelijke biases in deze studies worden vaak benadrukt$​​​​​​​​​​​​​​. 
  • Vergeleken met hypoglykemiërende sulfamiden in monotherapie is er een vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ en van mortaliteit bij patiënten met hartdecompensatie (uit observationeel onderzoek)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Vergeleken met andere hypoglykemiërende behandelingen gaat metformine gepaard met een lagere mortaliteit bij patiënten met een voorgeschiedenis van atherotrombose$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ of met nierfunctiestoornissen (uit observationeel onderzoek)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.$
  • Een dubbelblindstudie toont een daling van macrovasculaire gebeurtenissen (secundaire eindpunten) met metformine versus placebo, toegevoegd aan insuline$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid

  • Dosisafhankelijke maag- darmklachten zijn een zeer frequent voorkomend ongewenst effect$​​​​​​​​​​​​.
  • Het risico op melkzuuracidose is niet hoger dan met andere orale antidiabetica indien de posologie en de contra-indicaties gerespecteerd worden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Ze lijken veilig voor gebruik bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.$
  • De nierfunctie daalt fysiologisch met de leeftijd en de achteruitgang kan bij ouderen meer uitgesproken zijn in specifieke situaties: bijvoorbeeld bij het starten van een antihypertensivum of diureticum, in het begin van een behandeling met een NSAID, bij een infectie met hoge koorts en bij mogelijke uitdroging.
  • Intraveneuze toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen in associatie met metformine lijkt het grootste risico op melkzuuracidose in te houden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Langdurig gebruik van metformine geeft een verhoogd risico op een tekort aan vitamine B12$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De betekenis voor de kliniek van dit tekort is alsnog niet duidelijk. Bepaling van het serumgehalte van vitamine B 12 lijkt geïndiceerd bij patiënten die tijdens behandeling met metformine neuropathische klachten ontwikkelen of bij wie het gemiddelde globulaire volume verhoogt is$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Het middel mag uiteraard niet gegeven worden in geval van contra-indicaties (cfr. fiche metformine)​​​​$​​​​​​​​​​.

Aanbevelingen
De klinische praktijkrichtlijnen$​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​, en de meest "position statements"$​​​​​​​​​​​ bevelen metformine als eerstekeuzebehandeling aan, zelfs in afwezigheid van overgewicht.

De Belgische aanbeveling over type 2-diabetes$​​​​​​​​​​​​​​​​, waarvan in 2015 een update verscheen, stelt voor om in geval van nierinsufficiëntie

  • de absolute contra-indicatie voor metformine te beperken tot patiënten met een GFR lager dan 30 ml/min.
  • bij een GFR tussen 30 en 60 ml/min blijft metformine een eerste keuze op voorwaarde dat de maximumdosis beperkt wordt tot 1 g metformine per dag en metformine tijdelijk wordt onderbroken bij elke situatie die het risico op lactaatacidose verergert, zoals ernstige ziekte, sepsis, hypoxemie en uiteraard in geval van een operatieve ingreep of gebruik van contraststoffen.

Geselecteerde geneesmiddelen

Werkzaamheid

  • Momenteel is glibenclamide het enige hypoglykemiërende sulfamide waarbij winst op de microvasculaire complicaties werd aangetoond (UKPDS), maar deze gegevens zijn zwak.
  • Ten opzichte van placebo verlagen de sulfamiden in monotherapie de HbA1c-waarde met ongeveer 1,5%. Geassocieerd aan metformine leiden ze tot een bijkomende daling van de HbA1c-waarde met gemiddeld 0,8 tot 1%$​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Een meta-analyse vergeleek glimepiride met de DPP4-antagonisten, gassocieerd aan metformine bij onvoldoende glykemiecontrole met metformine in monotherapie$​​​​​​​​​​​​​​​​​. Voor de beoordeling van de werkzaamheid werd naar de glykemiecontrole gekeken. Met de combinatie glimepiride/metformine werden betere resultaten bereikt voor al de criteria. Er was 51% minder risico op stopzetting van de behandeling door onvoldoende werkzaamheid in de groep glimepiride/metformine. Hetzelfde geldt voor de nood aan noodmedicatie of « rescue treatment ».

Veiligheid

  • Hypoglykemie (dosisafhankelijk) is het belangrijkste ongewenst effect van de hypoglykemiërende sulfamiden. $
  • De cardiovasculaire veiligheid van de hypoglykemiërende sulfamiden is al vele jaren het voorwerp van discussie :
    • ​Enerzijds verhoogt het voorkomen van ernstige hypoglykemiën het risico op cardiovasculaire aandoeningen. $
    • Anderzijds is er regelmatig melding van een verhoogd mortaliteitsrisico door de combinatie metformine/hypoglykemiërend sulfamide, dit wordt echter niet bevestigd in een uiterst nauwkeurige analyse van RCT’s : $
  • Behandeling met hypoglykemiërende sulfamiden kan gewichtstoename geven (ongeveer 3,8 kg in monotherapie en 2 kg indien gecombineerd met metformine)​​​​$​​​​​.
  • Het tijdschrift Prescrire raadt de associatie af omwille van een mogelijk verhoogd mortaliteitsrisico$​​​​​​​​​. De auteurs verwijzen naar de UKPDS 34-studie, maar ook naar de RECORD-studie, waar de mortaliteit overeenstemde met de combinatie hypoglykemiërend sulfamide + metformine en de combinatie rosiglitazon + metformine. Een recente publicatie is niettemin geruststellend wat dit risico betreft$​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Aanbevelingen
Bitherapie wordt als tweede keuze aanbevolen wanneer de glykemiecontrole onvoldoende geworden is met metformine in maximale dosis. Op grond van de momenteel beschikbare gegevens die uitsluitend op intermediaire eindpunten steunen (HbA1c, gewicht) kan geen algemeen geldende eerste keuze worden aanbevolen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

De aanbevelingen lopen uiteen, wat tot controverse leidt$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

  • In de aanbevelingen die meestal uitgaan van onafhankelijke instellingen (HAS, NHG, Domus Medica, CADTH) worden de hypoglykemiërende sulfamiden als beste alternatief voorgesteld$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ als tweedelijnsbehandeling om verschillende redenen:
    • aangetoonde werkzaamheid op de microvasculaire complicaties$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​,
    • geen aangetoonde hogere werkzaamheid van de meer recente orale antidiabetica op de glykemiecontrole$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • een meer gunstige kosten-batenverhouding$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Een Amerikaanse praktijkrichtlijn$​​​​​​ en een "position statement" van wetenschappelijke verenigingen van diabetologen$​​​​​​ stellen geen specifieke tweede keuze voor​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Het meest voorkomende argument om geen hypoglykemiërend sulfamide voor te stellen is, vooral bij kwetsbare ouderen, het hypoglykemierisico en de schadelijke gevolgen ervan$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Selectie

  • Wij kiezen gliquidon in associatie met metformine als eerstekeuzebehandeling bij gezonde ouderen met een behoorlijke levensverwachting wanneer de glykemiecontrole onvoldoende is geworden met metformine in monotherapie:
    • Ernstige hypoglykemie treedt zelden op met gliquidon (in elk geval veel minder dan met insuline). De korte halfwaardetijd (1,5 uur) beperkt dit risico nog meer.
    • De metabolisatie gebeurt voor 95% door de lever, wat een voordeel is bij ouderen met verminderde nierfunctie.
    • Mogelijke microvasculaire winst en geruststellende veiligheidsgegevens, meer bepaald voor de combinatie metformine/SU.

Geselecteerde geneesmiddelen

Bij een kwetsbare oudere met beperkte levensverwachting, polypathologie en polymedicatie adviseren we om een minder strikte streefwaarde voor het HbA1c te hanteren (cfr. Introductie bovenaan deze pagina) en metformine in monotherapie te continueren.

  • Een studie onderzocht en vergeleek de weerslag van de complicaties en de belasting van de diabetesbehandeling op de algemene levenskwaliteit van de patiënt$​​​​​. De resultaten tonen aan dat de nettowinst (voordelen min nadelen) met de leeftijd afneemt. De winst wordt beïnvloed door de belasting die de patiënt door zijn behandeling ondervindt. Dit benadrukt het belang om hiermee rekening te houden in de besluitvorming$​​​​​. Vanaf 75 jaar overheersen de nadelen van de meeste behandelingen op elke mogelijke winst$​​​​​.
  • $
  • ​Ondanks dat de recente klinische praktijkrichtlijnen een individueel afgestemde glykemiestreefwaarde aanbevelen, blijkt dat ouderen nog al te vaak met te strikte streefwaarden behandeld worden (<7%), zelfs als ze in slechte gezondheid verkeren. En dit, ten koste van de veiligheid$​​​​​. Een epidemiologische studie toont aan bij oudere diabetici die zeer lage bloeddruk- en/of glykemiewaarden hebben zelden wordt overgegaan tot afbouw of stopzetting van de behandelingen die potentieel verantwoordelijk zijn voor deze te lage waarden$​​​​​. Een andere epidemiologische studie (analyse van de gegevens uit de GUIDANCE studie, bij een West-Europese populatie) toont aan dat bij ongeveer de helft van de 65-plussers de glykemie te strikt geregeld is voor hun leeftijd (≤ 7), niettegenstaande een hoger risico op ernstige hypoglykemieën die potentieel gevaarlijk zijn voor patiënten met cardiovasculaire aandoeningen$$​.

Behandeldoelen dienen individueel aangepast te worden bij oudere diabetici, rekening houdend met hun gezondheidstoestand. Deze wordt in publicaties in 3 categorieën ingedeelt: "goed", intermediair/matig complex (kwetsbaar) en slecht/zeer complex (afhankelijk).​

Geselecteerde geneesmiddelen

Werkzaamheid

  • Insuline vermindert het risico op microvasculaire complicaties$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ vergeleken met dieetmaatregelen alleen, maar een daling van de macrovasculaire complicaties en mortaliteit is nog steeds niet aangetoond, zelfs niet met insuline glargine in vroegtijdige startbehandeling bij een groep patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico en diabetes of die intolerant zijn voor glucose (ORIGIN trial)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Een systematische review van 2 RCT’s en 6 cohortstudies onderzocht de werkzaamheid van verschillende schema’s van insulinetherapie bij patiënten met type 2-diabetes. Door de heterogeniteit van de studies is het niet mogelijk een algemene conclusie te trekken. In de RCT’s is er geen verschil voor het cardiovasculaire risico tussen vaste en variabele dosissen, of met een prandiaal versus basaal schema$​​​​​​​​​.
  • Een systematische review met meta-analyse onderzocht de werkzaamheid van een langwerkend insuline-analoog versus een bifasisch analoog voor de intensifiëring van de behandeling bij diabetici die een oraal antidiabeticum krijgen. De geselecteerde studies waren erg heterogeen en de meta-analyse toont winst op korte termijn aan (gemiddeld 24 tot 28 weken) op de glykemiecontrole met bifasisch insuline aspart ten opzichte van insuline glargine. Deze winst van HbA1c met 0,2% is vermoedelijk klinisch niet relevant$​​​​​​.
  • Een recente meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies vergeleek de voordelen en risico's van de combinatie metformine-insuline ten opzichte van monotherapie met insuline. Deze publicatie bevestigt het voordeel van de combinatie op het vlak van intermediaire criteria zoals gewicht (lage winst) en de vereiste (lagere) insulinedosissen. Er is echter geen bewijs van winst op harde criteria zoals 'all-cause'-mortaliteit of cardiovasculaire mortaliteit$​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid

  • De voornaamste ongewenste effecten van insuline zijn hypoglykemie en gewichtstoename$​​​​​​​. Soms is het risico op hypoglykemie verhoogd ten gevolge van een ingewikkeld insulineschema. Een kleine, niet gecontroleerde studie, toonde aan dat bij 65 plussers,  een vereenvoudiging van het insulineschema volgens een voorafbepaald algoritme zorgde voor een vermindering van het risico op hypoglykemie, zonder negatief effect op de glykemiecontrole. Deze studie toonde tevens aan dat het risico op hypoglykemie bij deze oudere populatie niet gelinkt was aan de waarde van het HbA1c$​. ​​​​​​​​​​​​​​​
  • Het gebruik van insuline glargine zou gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker$​​​​​​​​​​​​​, maar de analyse van het CHMP van het EMA, gepubliceerd in mei 2013, is geruststellend$​​​​​​​​​​​​​.
  • De komst van nieuwe concentraties van insuline-analogen verhoogt het risico op doseringsfouten en dus het risico op ongewenste effecten$​​​​​​​​​.

Aanbevelingen
Volgens de huidige consensus is het gebruik van insuline slechts aangewezen bij onvoldoende glykemiecontrole met orale antidiabetica (in combinatietherapie). Er wordt dan ook aanbevolen om een 'basale' insuline-injectie toe te voegen aan de bestaande behandeling met een oraal antidiabeticum (behalve glitazon). 
Er wordt gestart met een lage dosis (0,1-0,2 E/kg), die men vervolgens geleidelijk opbouwt$​​​​​​​​​​​​​. 

Als het orale antidiabeticum een hypoglykemiërend sulfamide is, is combineren toegestaan$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​, maar men dient alert zijn voor het risico op hypoglykemie.

Selectie

  • Insuline met intermediaire werkingsduur (insuline isofaan, NPH) is het meest geschikt$​​​​​​​​​​​​​.
  • Insuline-analogen met lange werkingsduur, glargine of detemir, zijn een alternatief in geval van verhoogd risico op hypoglykemie$​​​​​​​​​​​​​. Zij zijn even werkzaam als humane insulines wat betreft glykemiecontrole, zonder verschil op het vlak van risico op ernstige hypoglykemieën en een beperkt voordeel (zwak effect) op het vlak van mineure of nachtelijke hypoglykemieën$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​. Er zijn geen studies met harde eindpunten of veiligheidsuitkomsten op lange termijn. Langwerkende insuline-analogen zijn bovendien duurder dan insuline NPH en daarom in België gebonden aan strikte terugbetalingsvoorwaarden.

 

Geselecteerde geneesmiddelen

Wanneer de glykemiecontrole onvoldoende is geworden met bitherapie (metformine + hypoglykemiërende sulfamiden) adviseren we om bij kwetsbare ouderen met een beperkte levensverwachting, polypathologie en polymedicatie een minder strikte streefwaarde voor het HbA1c te hanteren (cfr. inleiding bovenaan deze pagina) en de bitherapie te continueren.

Argumentatie$​​​​ :

  • Bij ouderen komt het risico op hypoglykemie frequenter voor, dit is vermoedelijk gelinkt aan leeftijdsgebonden factoren (visuele, cognitieve stoornissen en doseringsfouten).
  • Bij ouderen houdt hypoglykemie een groter risico in (verband met valincidenten, decompensatie van andere onderliggende problemen…).

Geselecteerde geneesmiddelen

Niet geselecteerd

Werkzaamheid
Er zijn geen klinische gegevens die aantonen dat een behandeling met pioglitazon een vermindering geeft van morbiditeit of cardiovasculaire mortaliteit.

  • Het toevoegen van pioglitazon aan een bestaande hypoglykemiërende behandeling leidde in de PROactive-studie tot een lagere incidentie van een aantal macrovasculaire incidenten in deze populatie met hoog cardiovasculair risico (samengesteld secundair eindpunt: mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en CVA)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Door de methodologische manipulaties in deze studie en de afwezigheid van voordeel van pioglitazon versus placebo voor het primair eindpunt kan men niet besluiten dat pioglitazon een bewezen winst heeft op het vlak van preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Een systematische review met meta-analyse$​​​ bij diabetici, prediabetici en patiënten met insulineresistentie, bestudeerde het voordeel van pioglitazone op het risico van majeure cardiovasculaire incidenten (samengesteld eindpunt van niet-fatale infarcten en CVA’s en cardiovasculaire mortaliteit). De resultaten worden vooral bepaald door twee studies waaronder de PROactive studie die hieronder wordt beschreven. De meta-analyse toont bij diabetici onder pioglitazone een vermindering van het risico op majeure cardiovasculaire incidenten (samengesteld eindpunt van niet-fatale infarcten en CVA’s en cardiovasculaire mortaliteit) met een RR van 0.83 (95%BI : 0.72 – 0.97). Een sequentiële analyse (TSA : trial sequential analysis) toont dat het aantal gevallen dat nodig is om voldoende power te garanderen en om statistische fouten uit te sluiten niet wordt bereikt voor dit resultaat, waardoor we niet definitief kunnen concluderen tot een voordeel van pioglitazon. 

Veiligheid

  • Hartdecompensatie, oedeem, een verhoogd fractuurrisico bij vrouwen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ en gewichtstoename zijn ongewenste effecten van alle glitazones$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Een systematische review met meta-analyse$​waarbij diabetische, prediabetische en insuline-resistente patiënten werden geëvalueerd, bestudeerde het voordeel van pioglitazon op het risico van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (samengesteld criterium van infarct en niet-fataal CVA en cardiovasculaire mortaliteit). Naast de eindpunten betreffende de werkzaamheid, tonen de resultaten ook een verhoogd risico op hartfalen (RR = 1,32 met 95% CI 1,14 tot 1,54), fractuur (RR = 1,52 met 95% CI van 1.17 tot 1.99), oedeem (RR = 1.63 met 95% CI 1.52 tot 1.75) en gewichtstoename (RR = 1.60 met 95% CI van 1,50 tot 1,72).
  • Verschillende publicaties (overwegend epidemiologische gegevens) vermelden een verband tussen de inname van pioglitazon en het risico op blaaskanker​​​​$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, terwijl andere epidemiologische gegevens meer geruststellend zijn$​​​​​​​​$​​​​​​​​​. In dit verband heeft het EMA in juli 2011 besloten dat, ondanks een lichte risicotoename bij een beperkt aantal type 2-diabetespatiënten, de kosten-batenbalans van pioglitazon positief bleef. Ze beveelt een aantal voorzorgsmaatregelen aan om deze lichte risicotoename op blaaskanker te verminderen$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De FDA heeft in december 2016 hierover een update gepubliceerd gebaseerd op de nieuwe publicaties$​​​. Ze concludeerden dat het gebruik van medicatie op basis van pioglitazon mogelijk gelinkt kan zijn aan een verhoogd risico op blaaskanker. Ze adviseren de gezondheidswerkers om pioglitazon niet te gebruiken bij patiënten met blaaskanker en om rekening te houden met de baten-risicoverhouding bij de patiënten met blaaskanker in de voorgeschiedenis. Men kan zich verbasen over deze conclusie waarbij men een verhoogd risico erkent, zonder specifieke preventieve maatregelen te nemen.
  • Een epidemiologische studie suggereert een verband tussen het gebruik van glitazones en een verhoogd risico op diabetisch macula-oedeem$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • De marktvergunning voor rosiglitazon werd in september 2010 door het EMA geschorst omwille van de cardiovasculaire risico's$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Voor pioglitazon werd dergelijk risico niet vastgesteld.

Gezien de onduidelijke balans tussen klinische voor- en nadelen wordt pioglitazon niet geselecteerd$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Werkzaamheid
Repaglinide geeft een daling van het HbA1c die vergelijkbaar is met de daling bij behandeling met metformine$​​​​​​​.
Combinatietherapie met repaglinide en metformine leidt tot een grotere daling van het HbA1c dan monotherapie met metformine (er is wel een toename van het lichaamsgewicht en een hoger risico op hypoglykemieën)$​​​​​​​.
Er is geen klinisch bewijs dat een behandeling met repaglinide tot een daling van de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit leidt$$​​​​​​​.

Veiligheid

Repaglinide leidt tot een gewichtstoename van 1 tot 5 kg ​​​​​​​. Er is een hoger risico op mineure en majeure hypoglykemieën met repaglinide (en sulfamiden) dan met de andere orale antidiabetica$​​​​​​​.
Uit beperkte gegevens blijkt dat de cardiovasculaire morbiditeit tussen gliniden en sulfamiden vergelijkbaar is$​​​​​​​. Repaglinide is niet onderzocht bij ouderen boven de 75 jaar ​​​​​​​. In combinatie met ACE-inhibitoren, NSAID's, alcohol, salicylaten is er een verhoogd risico op hypoglykemie$​​​​​​​.

Conclusie
Repaglinide wordt niet geselecteerd.

 

Werkzaamheid
In vergelijking met placebo leidt behandeling met acarbose tot een significante daling van het HBA1c. De glykemiecontrole is vergelijkbaar met die van metformine en sulfamiden$​​​​​​.
Er is geen klinisch bewijs dat een behandeling met acarbose tot een daling van de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit leidt$​​​​​​.

Veiligheid
Acarbose veroorzaakt zeer frequent gastro-intestinale stoornissen. Een publicatie waarschuwt voor het risico op luchthoudende cysten in het abdomen gelinkt aan het gebruik van intestinale alfa-glucosidaseremmers, waaronder acarbose. Deze cystische pneumatosis is vaak symptomatisch, maar het verband met het geneesmiddelengebruik wordt meestal laattijdig erkend, met als gevolg dat er een verkeerde diagnose wordt gesteld$​​​​​​. 

Acarbose wordt niet geselecteerd.

Twee therapeutische klassen hebben een effect op het incretinesysteem en in België zijn momenteel 9 preparaten op de markt: GLP-1-analogen (exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide en dulaglutide) en gliptines, DPP-4-antagonisten, waarbij DPP-4 een enzym is dat GLP-1 inactiveert (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine en alogliptine).

Werkzaamheid

  • GLP-1-analogen zijn voor de glykemiecontrole niet effectiever dan andere oudere en minder dure hypoglykemische middelen. Lange-termijn gegevens ontbreken. $
  • Bij een diabetische patientenpopulatie geselecteerd vanwege een  hoog cardiovasculaire risico, is met liraglutide een vermindering van het risico aangetoond voor verschillende cardiovasculaire gebeurtenissen. Het belang van deze resultaten is voorlopig niet duidelijk. Aanvullende gegevens zijn nodig om de betrokken mechanismen te begrijpen. $
  • Er zijn vormen met lange werkingsduur (wekelijkse toediening) beschikbaar die voor de glykemiecontrole geen verschil lijken te vertonen met de dagelijks toegediende vormen$​​​​​​​​. Het is niet gekend of wekelijkse toediening enig voordeel biedt op het vlak van de therapietrouw$​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid

Zij veroorzaken overigens talrijke ongewenste effecten$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

  • Naast de klassieke gastro-intestinale effecten (misselijkheid, braken, diarree) en anorexia, wordt vooral melding gemaakt van pancreasstoornissen en nierinsufficiëntie.
  • Er werden ook overgevoeligheidsreacties beschreven en gevallen van pancreas- en schildklierkanker, struma en darmstenosen en -obstructies.
  • GLP-1-analogen hebben een gunstig (maar bescheiden effect op het gewicht en houden een beperkt risico op hypoglykemie in.
  • Er zijn geen veiligheidsgegevens op lange termijn.
  • Cardiovasculair risico:
    • Een cohortstudie die in totaal +/- 1,5 miljoen patiënten includeerde, onder wie 29.371 gehospitaliseerd werden voor hartdecompensatie. Het gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het incretinesysteem (GLP-1-analogen of gliptines) ging niet gepaard met een verhoogd risico op hospitalisatie voor hartdecompensatie$​​​​​​.
    • Een cardiovasculaire veiligheidsstudie over lixisenatide (ELIXA trial) geassocieerd aan de gebruikelijke zorg heeft geen toename van het cardiovasculaire risico noch van ernstige ongewenste effecten aangetoond bij diabetici die recent een myocardinfarct hebben doorgemaakt ten opzichte van placebo$​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • De wekelijks toe te dienen vormen veroorzaken minder maag-darmklachten, maar meer reacties op de injectieplaats. Daarnaast zijn de ongewenste effecten, wanneer ze zich voordoen, moeilijker aan te pakken door de trage eliminatie van het product uit het lichaam$​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Conclusie

Deze geneesmiddelen worden niet geselecteerd door het gebrek aan gegevens over de eventuele voordelen op de diabetescomplicaties, hun veiligheid op lange termijn, duurzaam gewichtsverlies, bovenop hun aanzienlijke kostprijs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Twee therapeutische klassen hebben een effect op het incretinesysteem en in België zijn er momenteel 9 preparaten op de markt: GLP-1-analogen (exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide et dulaglutide) en gliptines, DPP-4-antagonisten, waarbij DPP-4 een enzym is dat GLP-1 inactiveert (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine en alogliptine).

Werkzaamheid

  • De beschikbare gegevens over intermediaire eindpunten tonen dat gliptines het, op vlak van glykemiecontrole, niet beter (soms zelfs slechter) doen dan oudere, goedkopere middelen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. $ 
  • Ook de duurzaamheid van het hypoglykemiërend effect van de gliptines is onzeker. Een systematische review met meta-analyse concludeert dat hun hypoglykemisch effect vermindert tijdens het tweede behandelingsjaar$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Hun voordeel, in combinatie met metformine, is een betere gewichtscontrole in vergelijking met sulfamiden en pioglitazon, en een lager risico op hypoglykemie vergeleken met sulfamiden.
  • Geen cardiovasculair voordeel van gliptines in vergelijking met andere orale antidiabetica. $

Veiligheid

  • Voornaamste ongewenste effecten: pancreasstoornissen, overgevoeligheidsreacties en nierinsufficiëntie$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • $
  • Risico op hartfalen : Geen verhoogd cardiovasculair risico in een risicopopulatie, maar mogelijk verhoogd risico op hartdecompensatie. In 2016 is door de FDA$​​​​​​ een waarschuwing over het risico op hartdecompensatie toegevoegd aan de bijsluiter (SKP) van de geneesmiddelen die saxagliptine en alogliptine bevatten. 5 van de 6 meta-analyses die sinds 2014 gepubliceerd zijn besluiten dat er een verhoging is van het risico op hartdecompensatie, gelinkt aan het gebruik van gliptines$​​​​​​. $
  • Risico op hypoglycemie : meer hypoglykemieën ten opzichte van placebo met linagliptine, vooral in combinatie met een hypoglykemiërend sulfamide. Men dient hiermee rekening te houden bij associatie, en een verlaging van de dosis van het sulfamide te overwegen bij het instellen van een combinatiebehandeling$​​​​​​$​​​​​​$​​​​​​. $
  • Andere ongewenste effecten$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​:
    • Ernstig leverlijden en intracardiale geleidingsstoornissen met vildagliptine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Musculoskeletale stoornissen, met onder meer rhabdomyolyse en dyspneu met sitagliptine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Leveraandoeningen, lymfopenie, verhoogd fractuurrisico$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ ​​​met saxagliptine.
    • Darmobstructies gelinkt aan vertragend effect op de maag-darmmotiliteit$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Bulleus pemfigoïd, vooral met vildagliptine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Soms ernstige gewrichtspijn$​​​​​​​​​.

Conclusie

Deze geneesmiddelen worden niet geselecteerd omwille van een matig effect op de glykemiecontrole, de afwezigheid van bewijs van een gunstig effect op diabetescomplicaties, onbekende veiligheid op lange termijn, geen duurzaam gewichtsverlies en hun aanzienlijke kostprijs$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

SGLT2-inhibitoren behoren tot een recent beschikbare nieuwe klasse orale hypoglykemiërende middelen. De SGLT2-inhibitoren zijn verantwoordelijk voor 90 % reabsorptie van de door de nieren gefilterde glucose ter hoogte van de proximale niertubuli. Het hypoglykemiërende effect is gebaseerd op vermindering van deze reabsorptie van glucose in de nieren. Drie moleculen, empagliflozine, canagliflozineb en dapagliflozine, zijn beschikbaar op de Belgische markt.

Werkzaamheid

Het geringe effect op de glykemiecontrole, de ongewenste effecten (voornamelijk infecties van het urogenitale stelsel door de geïnduceerde glycosurie) en het gebrek aan gegevens over de veiligheid op langere termijn en op de harde eindpunten maken dat deze moleculen op dit ogenblik zeker niet de eerste keuze zijn bij de aanpak van type 2-diabetes$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

  • Het effect op de glykemiecontrole is bescheiden (ongeveer 0,5 tot 0,7 % ten opzichte van placebo$​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​ en hun hypoglykemiërend effect neemt af in geval van nierinsufficiëntie​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Deze geneesmiddelen blijken een gunstig effect te hebben op bepaalde intermediaire cardiovasculaire eindpunten (verlaging van de systolische en diastolische bloeddruk, gewichtsvermindering, enz.). $
  • Er zijn twee cardiovasculaire veiligheidsstudies met gliflozines gepubliceerd : de EMPA-REG studie met empagliflozine en het CANVAS programma met canagliflozine. Elk van deze studies werd uitgevoerd in een populatie met hoog cardiovasculair risico en heeft een non-inferioriteit design. De twee studies lieten een voordeel zien op cardiovasculaire morbiditeit en sterfte. Net als bij de gliptines zijn deze resultaten bemoedigend, maar is er bevestiging nodig in studies waarvan het ontwerp specifiek bedoeld is om voordeel aan te tonen (en niet de afwezigheid van risico). Er is enige controverse geweest omwille van de uitbreiding van de indicatie van empagliflozine door de FDA in 2016 (ter vermindering van het risico op cardiovasculaire sterfte) na de publicatie van de resultaten van de EMPA-REG studie$​​​​​​​​​. Het EMA heeft hierover tot op heden nog geen duidelijk standpunt ingenomen.
    • $
    • $

Veiligheid

  • De voornaamste ongewenste effecten zijn urogenitale infecties door geïnduceerde glucosurie.$
  • Er wordt melding gemaakt van een risico op acute nierinsufficiëntie met canagliflozine en dapagliflozine. Dit rechtvaardigt het vermijden van het gebruik van deze geneesmiddelen bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Bij patiënten die deze middelen nemen dient men de nierfunctie regelmatig te controleren en te alert te zijn bij situaties met een risico op acute nierschade. Wat het mogelijks renoprotectieve effect van empagliflozine bij een populatie met hoog cardiovasculair risico betreft : deze gegevens komen van een secundaire analyse van studiegegevens, hierdoor is het niet mogelijk hierover definitieve conclusies te trekken.  $
  • Canagliflozine lijkt een hoger risico op ongewenste effecten in te houden in de categorie patiënten boven de 75 jaar. $
  • Het gebruik van gliflozines werd in verband gebracht met een verhoogd fractuurrisico, dit werd niet bevestigd in een meta-analyse$​​​​​​​​​. Er zijn gegevens nodig van betere kwaliteit en over een langere termijn om hierover definitieve conclusies te kunnen trekken. $
  • Een verhoogd risico op amputatie van de extremiteiten lijkt te worden bevestigd na aanvullend analyses die door de regelgevende instanties werden aangevraagd. Het risico blijkt verhoogd bij de gehele geneesmiddelenklasse. $
  • Gezien het risico op atypische ketoacidose, met andere woorden zonder ernstige hyperglykemie, beveelt het Europees Geneesmiddelenagentschap aan om patiënten en voorschrijvers in te lichten over dit risico$​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Dit risico blijft weliswaar uitzonderlijk, maar lijkt frequenter voor te komen bij een gelijktijdige behandeling met insuline en in geval van bevorderende factoren zoals alcoholgebruik of stress te wijten aan een infectie of een chirurgische ingreep$​​​​​​​​​​​​​​​.

Conclusie

  • Op grond van al deze waarschuwingen, het gebrek aan gegevens over harde eindpunten en veiligheidsgegevens op langere termijnindpunten, concluderen wij dat deze geneesmiddelen zeker geen eerste keuze zijn in de huidige aanpak van type 2-diabetes$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Op basis van de huidige gegevens zou canagliflozine zelfs eerder af te raden zijn bij ouderen.

Talrijke publicaties vermelden winst, steeds op intermediaire eindpunten van gewicht en glykemiecontrole, van chirurgische methoden ten opzichte van – zelfs doortastende - leefstijlinterventies. De betrokken patiënten zijn obees en ouderen boven de 65 jaar worden doorgaans uit deze studies uitgesloten. De plaats van bariatrische chirurgie in de in dit formularium beschouwde populatie staat dus niet vast.

Te vermijden

Toediening van glibenclamide, een langwerkend sulfamide, wordt afgeraden bij ouderen, gezien het verhoogd risico op hypoglykemieën$​​.

Feedback