Goede voorlichting en educatie zorgen voor pijnreductie en deze kunnen dus als een niet-medicamenteuze therapeutische interventie worden aanzien$​​​. 

Psychosociale interventies (waaronder cognitieve gedragstherapie, stress management, ontspanningsoefeningen, …) blijken, voor zover haalbaar in onze doelgroep, een significant gunstig effect te hebben op de pijnbeleving bij kankerpatiënten$​​.

Hoewel hiervoor geen duidelijk bewijs bestaat zijn aanwezigheid, bereikbaarheid en waakzaam toezien maatregelen die voor de pijnlijdende patiënt geruststellend zijn.

Het toepassen van warmte (bv. bij oppervlakkige pijn), of koude (bv. bij diepe pijn, pijn in combinatie met ontsteking) en massage (bv. bij spierspanning) zijn haalbare technieken die voor pijnvermindering kunnen zorgen$.

Paracetamol

Paracetamol is, ondanks de afwezigheid van hard bewijs voor zijn werkzaamheid bij kankerpijn, de eerste keuze behandeling voor lichte pijn bij ouderen in een palliatieve situatie(zie ook hoofdstuk ‘Pijn en koorts’ : [indications:163]). De mogelijke levertoxiciteit is een bezwaar met relatief gering belang in een palliatieve setting. Men moet hier vooral op bedacht  zijn bij patiënten met een zeer laag gewicht (< 50kg) , waarbij de aanbevolen dosis van 3g/dag al aanleiding kan geven tot ernstige leverschade$​​​​​​​​​​​​​​. 

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen: ibuprofen

NSAID’s worden vaak gebruikt bij kankerpijn. Indien er een hoog risico van ongewenste gastro-intestinale effecten bestaat, is het raadzaam het NSAID te combineren met een PPI$​​​​​​​​​​​​​​. We selecteren ibuprofen$​​​​​​​​​​​​​​, wegens het gunstigste profiel werkzaamheid/veiligheid. Bij ouderen worden lagere doses dan de maximaal aanbevolen dosering aanbevolen. 

• paracetamol
• ibuprofen

Morfine per os of subcutaan

Werkzaamheid

• Op basis van gecontroleerd onderzoek is er slechts een beperkt bewijs van werkzaamheid aangetoond.
• Nieuwere en sterkere opioïden dan morfine zijn de voorbije jaren gecommercialiseerd. Hun toenemend gebruik is niet gebaseerd op gecontroleerd vergelijkend onderzoek met morfine, maar beïnvloed door intensieve marketing van de producenten$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Van geen van deze middelen is een werkelijk voordeel in werkzaamheid of tolerantie t.o.v. morfine aangetoond$​​​​​​​​​​.

Veiligheid en voorzorgen
Gegevens over de tolerantie zijn gestoeld op evidentie van geringe kwaliteit. Ongewenste blijken vaak voor te komen en zijn voorspelbaar$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

• Het is noodzakelijk alle patiënten die opioïden gebruiken profylactisch een laxans te geven. Men begint met een osmotisch werkend laxans. Bij onvoldoende resultaat geeft men een contactlaxans zoals bisacodyl.
• Het is belangrijk om broze oudere patiënten van nabij te observeren bij het opstarten van een behandeling met morfine. Zo is er een gevaar voor het optreden van hypopnoe bij overdosering.
  • Nausea of braken komen vaak voor bij het begin van de behandeling en verdwijnen bij correct doseren meestal spontaan na 2 à 3 dagen. Ze kunnen ook een teken van overdosering zijn.
  •  Sufheid kan wijzen op overdosering of het gevolg zijn van een synergistisch centraal effect met benzodiazepines en anxiolytica. Ook dit verdwijnt vaak na een 3-tal dagen. 
  • Er is gevaar voor het optreden van hypopnoe bij overdosering.
• ​Voorzichtig opdrijven van de dosis bij personen met nierinsufficiëntie wordt aanbevolen en gebruik van morfine wordt afgeraden bij een GFR lager dan 30 ml/min$​​​​​​​​​​. Het spreekt vanzelf dat dit een verwaarloosbaar gegeven is bij personen in een terminale levensfase.
• Er blijkt  in de praktijk een grote interindividuele  variatie te bestaan bij het omzetten van een bepaalde dosering van morfine in een equivalente dosis van een ander sterk opioïd, met mogelijk risico op  onderbehandeling of overbehandeling$​​​. De voorgestelde conversietabellen moeten dus met de nodige voorzichtigheid gehanteerd worden$​​​.

Praktisch

• De initiële aanbevolen dosis bij ouderen is 2 mg tot 5 mg per os om de 4 uur. Bij zeer zwakke ouderen is een nog lagere startdosis en/of een langer toedieningsinterval aanbevolen$​​​​​​​​​​​​​​​​​. Bij onvoldoende pijncontrole (te evalueren na 24 uur) kan de aanvangsdosis geleidelijk opgedreven worden met 25 tot 50% van de dagelijkse dosis (= titratie)$​​​​​​​​​​​​​​.
• Na het bereiken van adequate pijncontrole door middel van morfine met normale afgifte (titreren van morfine) kan men overschakelen op een preparaat met verlengde afgifte. Bij doorbraakpijn kan supplementair morfine met normale afgifte toegediend worden$​​​​$​​​​$​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Indien verschillende extra doses nodig zijn voor episodes van spontaan optredende doorbraakpijn, wordt de dosis langwerkende morfine verhoogd met de doses die de dag voordien toegevoegd werden omwille van doorbraakpijn.
• Subcutane toediening is eveneens een verdedigbare optie. Men kan op empirische basis een dosis die gelijk is aan één tiende tot één zesde van de totale orale dagdosis toedienen$​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Conclusie en selectie

Morfine via perorale weg blijft de eerste keuze bij de behandeling van matige tot ernstige pijn bij de palliatieve patiënt$​​​​$​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. 

• morfine

Fentanyl transdermaal

Indicatie
Alternatief voor oraal of subcutaan morfine bij stabiele pijn en refractaire ongewenste effecten (obstipatie, sedatie) of slikstoornissen bij een mobiele patiënt met behoorlijke levensverwachting (subcutaan gebruik van morfine is hier minder geschikt)$​​​​​.

Deze preparaten worden best niet gestart in de terminale fase of bij nood aan snelle dosisaanpassingen (stabiele plasmaconcentraties worden pas bereikt na twee à drie pleisters).

Het starten met transdermale preparaten zonder voorafgaandelijk gebruik van orale opioïden is moeilijk te verantwoorden$​​​​​.

Werkzaamheid
Er zijn geen studiegegevens die de werkzaamheid van fentanyl vergelijken met die van morfine.

Veiligheid
Lange halfwaardetijd (17u) waardoor snelle dosiscorrectie moeilijk is$​​​​​.
Hoger risico op intoxicatie dan bij perorale toediening$​​​​​.
Warmte verhoogt de absorptie. Koorts of lokale warmteapplicatie geven risico op overdosering$​​​​​.
Veilig te gebruiken bij matig gestoorde nier- of leverfunctie$​​​​​.
Niet gebruiken bij cachectische personen$​​​​​.
Minder vaak optreden van obstipatie dan bij gebruik van morfine$​​​​​.
Het toedienen van een opioïdpreparaat via een andere weg dan de orale is soms een noodzakelijk alternatief maar biedt weinig significante verschillen wat werkzaamheid of ongewenste effecten betreft$​​​​​.

Overschakelen van morfine naar fentanyl
30 à 45 mg oraal morfine stemt overeen met een pleister van 12 µg fentanyl per uur$​​​​​ (equivalentiedosis cfr. Tabel in geneesmiddelenfiche). De eerste dag van gebruik van de pleister nog de helft van de oorspronkelijke dosis morfine gebruiken ( het duurt 12-17 uur alvorens een constante fentanylspiegel bereikt wordt). Indien de patiënt pijnvrij was met morfine per os, wordt best overgeschakeld naar 50 à 75% van de equivalente dosis. Bij overschakelen wegens onvoldoende controle van de pijn, kan naar 100% van de equivalente dosis worden overgeschakeld.

• fentanyl

TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation) wordt soms aanbevolen bij lokale, oppervlakkige pijn, maar het effect is omstreden$​​​$. Onderzoek bij personen met niet-kankerpijn kon geen verschil tussen placebo en TENS aantonen, maar het placebo-effect bleek niet gering$​​​.

Fentanyl transdermaal

Indicatie:
Alternatief voor oraal of subcutaan morfine bij stabiele pijn en refractaire ongewenste effecten (obstipatie, sedatie) of slikstoornissen bij een mobiele patiënt met behoorlijke levensverwachting (subcutaan gebruik van morfine is hier minder geschikt)$​​​​​​​​​​​​. Het is tevens een alternatief bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Deze preparaten worden best niet gestart in de terminale fase of bij nood aan snelle dosisaanpassingen (stabiele plasmaconcentraties worden pas bereikt na twee à drie pleisters).

Het starten met transdermale preparaten zonder voorafgaandelijk gebruik van orale opioïden is moeilijk te verantwoorden$​​​​​​​​​​​​.

Werkzaamheid
Er zijn geen studiegegevens die de werkzaamheid van fentanyl vergelijken met die van morfine.

Veiligheid:
Lange halfwaardetijd (17u) waardoor snelle dosiscorrectie moeilijk is$​​​​​​​​​​​​.
Hoger risico op intoxicatie dan bij perorale toediening$​​​​​​​​​​​​.
Warmte verhoogt de absorptie. Koorts of lokale warmteapplicatie geven risico op overdosering$​​​​​​​​​​​​.
Veilig te gebruiken bij gestoorde nier- of leverfunctie$​​​​​​​​​​​​.
Niet gebruiken bij cachectische personen$​​​​​​​​​​​​.
Minder vaak optreden van obstipatie dan bij gebruik van morfine$​​​​​​​​​​​​.

Overschakelen van morfine naar fentanyl
30 à 45 mg oraal morfine stemt overeen met een pleister van 12 µg fentanyl per uur$​​​​​​​​​​​​ (equivalentiedosis cfr. Tabel in geneesmiddelenfiche). De eerste dag van gebruik van de pleister nog de helft van de oorspronkelijke dosis morfine gebruiken ( het duurt 12-17 uur alvorens constante fentanylspiegel bereikt wordt). Indien de patiënt pijnvrij was met morfine per os, wordt best overgeschakeld naar 50 à 75% van de equivalente dosis. Bij overschakelen wegens onvoldoende controle van de pijn, kan naar 100% van de equivalente dosis worden overgeschakeld.

Methadon is een goede keuze als alternatief voor morfine bij patienten met nierinsufficientie omdat het minder toxisch is en minder ongewenste effecten heeft dan morfine$​​​​​​​​​. Het kan ook gebruikt worden voor de behandeling van pijn bij palliatieve patiënten die onvoldoende reageren op morfine of die er te veel ongewenste effecten van ondervinden$​​​​​​​​​. Indien met methadon gestart wordt gebeurt dit best in overleg met artsen die ervaring hebben met dit middel$​​$​​​​​​​​​, want er bestaat voor dit middel een grote interindividuele variatie ​​​​​​​​​​​​​​op farmacodynamisch en farmacokinetisch gebied$​​​​.

Er is een plaats voor het gebruik van hydromorfon en oxycodon met onmiddellijke vrijstelling bij de behandeling van doorbraakpijn$​​.

Opioïdrotatie
Opioïdrotatie  in de pijnbehandeling met (sterke) opioïden is gebaseerd op de wetenschap dat er een sterke interindividuele variatie bestaat in respons van opioïdreceptoren en in farmacokinetisch en farmacodynamisch gedrag van de verschillende krachtige opioïden. Een patiënt die weinig effect heeft van of veel bijwerkingen heeft op een specifiek opioïd kan bij het gebruik van een ander sterk opioïd reageren door beter klinisch effect en minder bijwerkingen$​​​​​​​​. Het veranderen (roteren) van het ene middel naar het ander vraagt het gebruik van conversietabellen$​​​​​​​​ die echter niet alle even betrouwbaar zijn. De hulp van een pijnspecialist is hier aan te bevelen$​​​​​​​​.

Oxycodon
Oxycodon is beschikbaar als middel met vertraagde vrijstelling. Tien milligram oraal oxycodon is equivalent aan 20 mg oraal morfine. Het middel biedt geen bijzondere voordelen boven morfine, noch wat werkzaamheid noch wat ongewenste effecten betreft$​​​​​​​​. De ‘instant’ vorm in smelttabletten biedt geen voordeel t.o.v. de morfinepreparaten met onmiddellijke afgifte noch t.o.v. oxycodonpreparaten met vertraagde vrijstelling$​​​​​​​​. De parenterale vorm wordt niet terugbetaald.

Methadon
Methadon is een goede keuze als alternatief voor morfine bij patienten met nierinsufficientie omdat het minder toxisch is en minder ongewenste effecten heeft dan morfine$​​​​​​​​. Het kan ook gebruikt worden voor de behandeling van pijn bij palliatieve patiënten die onvoldoende reageren op morfine of die er te veel ongewenste effecten van ondervinden$​​​​​​​​. Indien met methadon gestart wordt gebeurt dit best in overleg met artsen die ervaring hebben met dit middel$​​​​​​​​$​​​​​​​​, want er bestaat voor dit middel een grote interindividuele variatie ​​​​​​​​​​​​​​op farmacodynamisch en farmacokinetisch gebied$​​​.

Hydromorfon
Hydromorfon heeft als indicatie pijnstilling van ernstige en aanhoudende pijn. Slechts een zeer beperkt aantal studies zijn hierover gepubliceerd$​​​​​​​​$​​​​​​​​$​​​​​​​​. Toediening van hydromorfon kan overwogen worden bij ondraaglijke ongewenste effecten met morfine$​​​​​​​​. Oraal hydromorfon is bij benadering 5 maal krachtiger dan oraal morfine. Er is geen bewijs dat dit middel in de plaats van morfine als eerste keuze bij behandeling van ernstige, chronische pijn in palliatieve omstandigheden kan verkozen worden$​​​​​​​​$​​​​​​​​.

Fentanyl in sublinguale vorm wordt gebruikt voor  de behandeling van doorbraakpijn. Het werkt vrij snel (na 10 minuten). Fentanyl in orale en nasale vorm lijkt, op basis van beperkt gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, werkzaam voor de behandeling van doorbraakpijn bij kanker. Het effect na 15 minuten lijkt beter dan met oraal morfine. Het voordeel tegenover oraal morfine weegt echter niet op tegenover de substantiële meerkost$​​ (beide zijn zeer dure middelen en worden niet terugbetaald). De nasale vorm is in België niet beschikbaar. Er is wel een vorm voor sublinguaal en één voor buccaal gebruik$​​. 

Codeïne is een prodrug met morfine als voornaamste metaboliet die het effect van paracetamol versterkt. Het wordt hiermee in associatie gebruikt. De werkzaamheid van het toevoegen van codeïne of van codeïne alleen bij de behandeling van kanker is slechts in kleine of doorgaans methodologisch niet betrouwbaar onderzoek bestudeerd$​. De metabolisatie van codeïne naar morfine is interindividueel onvoorspelbaar. Gangbare dosissen van codeïne kunnen resulteren in toxische morfinespiegels$​​​. Codeïne heeft een analgetisch plafond (dosis van 360 mg). Dit betekent dat hogere dosissen geen bijkomend analgetisch effect geven maar enkel een toename van de ongewenste effecten. We ontraden het gebruik van de combinatie paracetamol + codeïne$​​​.

Tramadol is bij benadering vijf maal minder krachtig dan morfine$​​ (5 mg tramadol = 1 mg morfine) en niet werkzamer dan de associatie van paracetamol met codeïne$​​. Tramadol heeft heel wat medicamenteuze interacties$​​, heel wat ongewenste effecten (zoals de andere opioïden) en een onvoorspelbare metabolisatie$​​$​​$​​. De plaats van tramadol bij deze indicatie lijkt beperkt$​​. Voor tramadol geldt een plafonddosering (400 mg/dag). Tramadol is geen alternatief voor morfine bij ernstige pijn$​​. De vaste associatie van paracetamol met tramadol is geen geschikt alternatief voor de vaste associatie van paracetamol met codeïne$​​.

We raden het gebruik van tramadol af$​​$​​$​​.

Wegens gebrek aan onderbouwing en onmogelijkheid om op te titreren raden wij dit product af.

Door het toevoegen van naloxon aan oxicodon kan het obstiperend effect van oxicodon worden tegengegaan zonder afbreuk te doen aan het pijnstillende effect van oxicodon$​​. Het toevoegen van naloxon of methylnaltrexon aan een sterk opioid kan overwogen worden indien er een hardnekkige obstipatie is ondanks correct doseren van de klassieke laxativa$​​$​​. Het gebruik van dit middel in combinatie met oxicodon is niet interessant omdat titreren van de dosis van de afzonderlijke middelen hierdoor niet meer mogelijk is. 

Wij raden het combineren van verschillende analgetica met gelijkaardig werkingsmechanisme af: meestal is een hogere dosis van 1 middel  te verkiezen boven de combinatie van 2 gelijkaardige producten met hetzelfde werkingsmechanisme. Voor het combineren van verschillende opioïdpreparaten zijn weinig kwaliteitsvolle studies gekend, het bewijs dat zij leveren is zwak voor de onderzochte combinaties morfine/oxicodone of fentanyl/methadone (Grade C en Grade D)$​. Indien dit toch wordt overwogen kan een arts behorend tot een multidisciplinair begeleidingsequipe of pijnspecialist behulpzaam zijn.

Buprenorfine  is een partiële agonist van opioïdreceptoren en kan (bij gebruik van hoge doses) het effect van later toegediende opioïden verminderen, waardoor morfine per os niet bruikbaar is als rescue-medicatie en er bij overschakelen naar bv. morfine tijdelijk nood zal zijn aan een hogere dosis morfine. De eventuele plaats van transdermaal buprenorfine in de palliatieve setting staat wegens gebrek aan ervaring en betrouwbaar vergelijkend onderzoek nog niet vast$​$​$​.

Wij raden het gebruik van buprenorfine af.