Langwerkend β2-mimeticum: 

We selecteren een langwerkend β₂-mimeticum voor de indicatie COPD. We pleiten er voor om slechts daar waar een kortwerkende bronchodilatator niet volstaat om symptomen te bestrijden, over te schakelen naar een langwerkend bèta₂-mimeticum. Dit is gebaseerd op volgende gegevens:

Werkzaamheid

• Langwerkende β₂-mimetica versus placebo
  • Een behandeling met langwerkende β₂-mimetica, geeft t.o.v. placebo, een statistisch significante, maar klinisch irrelevante, toename van de ESW. Ook is er een bescheiden effect op levenskwaliteit, symptomatologie en frequentie van exacerbaties t.o.v. placebo (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​​​​(Clinical evidence)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Langwerkende β₂-mimetica versus inhalatiecorticosteroïden
  • Langwerkende β_2-mimetica en inhalatiecorticosteroïden tonen gelijkaardige voordelen, onder andere op het aantal exacerbaties (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Ongewenste effecten

• In observationele studies zijn langwerkende β₂-mimetica geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire ongewenste effecten. Dit risico wordt niet bevestigd in gerandomiseerde gecontroleerde studies$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Richtlijnen
De verschillende richtlijnen zijn niet eensluidend in hun advies $​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​:

• de NICE-richtlijn$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ raadt voor COPD-patiënten die symptomatisch blijven, niettegenstaande gebruik van kortwerkende β₂-mimetica, langwerkende bèta2-mimetica of langwerkende anticholinergica aan indien de FEV1≥50% of indien de FEV1<50% een langwerkend anticholinergicum of een combinatie van een langwerkend bèta2-mimeticum met een inhalatiecorticosteroïd.
• de GOLD-richtlijn$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ stelt dat regelmatig gebruik van langwerkende bronchodilatatoren (dus zowel β₂-mimetica als anticholinergica) werkzamer en gemakkelijker in gebruik is, maar wel duurder is dan behandelen met kortwerkende bronchodilatatoren. De auteurs adviseren langwerkende bronchodilatoren te starten bij patiënten met regelmatig symptomen (vanaf groep B in de nieuwe GOLD-classificatie).

Keuze tussen langwerkende β₂-mimetica

• Werkzaamheid
  • Salmeterol, formoterol, indacaterol en olodaterol geven allen een vergelijkbare verbetering in éénsecondewaarde (ESW), levenskwaliteit en frequentie van exacerbaties t.o.v. placebo$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Tussen de beschikbare langwerkende β₂-mimetica zijn geen duidelijke verschillen qua werkzaamheid aangetoond. Van de 2 meest recente langwerkend β2-mimeticum indacaterol en olodaterol is er geen meerwaarde aangetoond ten opzichte van andere langwerkende β2-mimetica$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​. Olodaterol en indacaterol hebben een langere werkingsduur waardoor ze éénmaal daags toegediend worden.
• Ongewenste effecten
  • De ongewenste effecten van indacaterol zijn vergelijkbaar met deze van andere β₂-mimetica (luchtweginfecties, hoest, hoofdpijn en tremor)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Andere overwegingen
  • Salmeterol en formoterol zijn beschikbaar in doseeraerosol en droogpoederinhalator; indacaterol enkel als droogpoederinhalator; olodaterol enkel als doseeraerosol (Respimat).
  • De eenmaal daagse toediening van indacaterol en olodaterol lijken het enige voordeel dat deze middel te bieden hebben. Kritische stemmen stellen dat het nog te vroeg is om deze producten een aanwinst te noemen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​.
• Selectie
  • ​​​Salmeterol wordt geselecteerd omwille van een beperkt prijsvoordeel.

Een langwerkend anticholinergicum 

Op basis van volgende gegevens wordt een langwerkend anticholinergicum geadviseerd:

Werkzaamheid

Tiotropium versus placebo

• Volgens de auteurs van een Cochrane Review doet tiotropium het aantal COPD-exacerbaties en de aan COPD gerelateerde hospitalisaties verminderen bij patiënten met matig tot ernstig COPD (Cochrane Review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. In de studies met een langere follow-up (4 jaar) zien we dat er echter geen verschil is in aantal patiënten met tenminste één exacerbatie. Patiënten met frequente exacerbaties lijken het meeste voordeel te hebben van een behandeling met tiotropium.

Tiotropium versus langwerkende β₂-mimetica

• Er is geen duidelijk voordeel aangetoond van tiotropium t.o.v. de langwerkende β₂-mimetica (KCE rapport)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Bij patiënten met ernstig COPD is volgens een later verschenen RCT tiotropium superieur aan indacaterol op vlak van exacerbaties$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​_{​​​​.}

Tiotropium versus inhalatiecorticosteroïden + langwerkende β₂-mimetica

• Er is onvoldoende evidentie voor een meerwaarde van tiotropium (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid

De ongewenste effecten van de beschikbare langwerkende anticholinergica zijn vergelijkbaar.

Cardiovasculair risico, mortaliteit

• Er is na de publicatie van een meta-analyse onrust ontstaan over de veiligheid op cardiovasculair gebied van zowel kortwerkende als langwerkende anticholinergica$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Een later verschenen RCT vond geen statistisch significante verschillen in het risico van ernstige cardiovasculaire ongewenste effecten$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De studie was evenwel niet opgezet met het oog op het evalueren van ernstige cardiovasculaire voorvallen.
• De FDA concludeert dat op basis van de huidige gegevens gebruik van tiotropium via handihaler geen verhoogd risico op CVA, myocardinfarct of overlijden inhoudt$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Er zijn bezorgdheden omtrent de veiligheid van tiotropium in de vorm van doseeraerosol (Respimat). In verschillende meta-analyses werd deze doseeraerosol in verband gebracht met een significant verhoogd risico op sterfte in vergelijking met placebo$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De doseeraerosol is niet goedgekeurd door de FDA en sommige auteurs pleiten voor het wereldwijd van de markt halen van deze doseeraerosol$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Een studie opgezet om de verhoogde mortaliteit en cardiovasculaire ongewenste effecten (samengesteld eindpunt) met tiotropium te onderzoeken toont geen toename met de doseeraerosol vergeleken met het inhalatiepoeder. Deze studie toonde evenmin een risicotoename bij de subpopulatie met cardiovasculair lijden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Voorzichtigheid bij het gebruik van anticholinergica blijft dus aanbevolen, zeker bij patiënten met hartritmestoornissen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Urineretentie

• Tiotropium geeft een verhoogd risico op urineretentie$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Richtlijnen

• Richtlijnen geven tiotropium een plaats naast de andere bronchodilatatoren$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De voornaamste reden hiervoor is de aangetoonde reductie van het aantal exacerbaties (en hospitalisaties) versus placebo.
• De NICE-richtlijn$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ stelt dat langwerkende bronchodilatatoren, waaronder dus ook tiotropium, best enkel gebruikt worden indien patiënten symptomatisch blijven onder kortwerkende bronchodilatatoren.

Kostprijs

• Tiotropium is duurder dan ipratropium en de langwerkende β₂-mimetica.

Conclusie

• Het Formularium Ouderenzorg kiest tiotropium als langwerkend anticholinergicum. Deze keuze is gebaseerd op de langere ervaring en de meest gunstige prijs.

 

Geselecteerde geneesmiddelen

• salmeterol
• tiotropium bromide

Inhalatiecorticosteroïden moeten bij de oudere COPD-patiënten zeker niet systematisch worden toegediend, zoals nu vaak wel het geval is. Hun effect is in ieder geval geringer dan bij astma. Gezien hun mogelijke ongewenste effecten zoals verhoogde kans op pneumonie, hebben ze enkel een plaats bovenop langwerkende bronchodilatoren en in scherp omlijnde voorwaarden. Dit advies is gebaseerd op volgende gegevens:

Richtlijnen

• De richtlijnen zijn duidelijk$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​: inhalatiecorticosteroïden worden alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige of zeer ernstige COPD (ESW < 50% voorspeld) die frequent (≥ 2x/jaar) exacerbaties vertonen waarbij een behandeling met antibiotica of orale corticosteroïden nodig was.
• De GOLD 2017-aanbeveling  stelt dat er geen argumenten zijn om systematisch een associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een inhalatiecorticosteroïd toe te dienen, maar dat deze associatie kan overwogen worden bij patiënten die exacerbaties doormaken ondanks een adequate behandeling (langwerkend bèta-2-mimeticum en/of langwerkend anticholinergicum)$​​​.

Werkzaamheid
Winst in ESW is de primaire uitkomstmaat van de meeste studies. Het is moeilijk om de waarde van de vastgestelde bescheiden winst in ESW op klinisch vlak voor de individuele patiënt te evalueren. 

Inhalatiecorticosteroïden versus placebo

• Inhalatiecorticosteroïden kunnen de frequentie van het aantal exacerbaties doen dalen en mogelijk de levenskwaliteit verbeteren (Clinical evidence)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Er zijn geen aanwijzingen dat het langdurig gebruik (langer dan 6 maanden) van zelfs hoge doses inhalatiecorticosteroïden de stelselmatige vermindering van de longfunctie bij COPD kan voorkomen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​(Cochrane review)$​​​​​​​.
• Er is geen invloed op de mortaliteit (meta-analyses)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

^​Studies over de combinatie van inhalatiecorticosteroïden met langwerkende β₂-mimetica zijn allen uitgevoerd met de vaste associatie in 1 inhalator. In dit formularium wordt echter gekozen voor het toevoegen van een inhalatiecorticosteroïd bij een langwerkend β₂-mimeticum in aparte inhalators. Verondersteld wordt dat de werkzaamheid gelijkaardig zou zijn als toediening in één inhalator. In dit formularium wordt een combinatie in afzonderlijke inhalatietoestellen verkozen boven combinatietherapie in een vaste associatie : cfr. "vaste associatie" hieronder bij "niet geselecteerd".

Combinatietherapie versus placebo

• Een RCT die fluticason/salmeterol vergeleek met placebo kon geen verschil in mortaliteit aantonen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Het aantal exacerbaties is bij patiënten met deze combinatietherapie significant lager t.o.v. placebo, zowel voor de fluticason/salmeterol als voor de budesonide/formoterol groep. (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• De combinatie van een langwerkend bèta₂-mimeticum en een inhalatiecorticosteroïd levert de grootste winst op vlak van kwaliteit van leven en longfunctie vergeleken met placebo. (netwerkmeta-analyse met vooral patiënten met ESW van < 50%)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Een RCT die bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico de vaste associatie van fluticason/vilanterol vergeleek met placebo kon evenmin een verschil aantonen op vlak van mortaliteit en cardiovasculaire eindpunten$​​​​​.

Combinatietherapie versus langwerkende β₂-mimetica alleen

• Bescheiden winst op het vlak van exacerbaties in het voordeel van fluticason/salmeterol (Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Geen verschil in mortaliteit. (Cochrane)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Combinatietherapie versus inhalatiecorticosteroïden alleen

• Sommige studies toonden geen significant verschil in ernstige exacerbaties$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, andere wel$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Mortaliteit is significant lager met combinatietherapie (grootschalige RCT)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid
Langdurig gebruik van inhalatiecorticosteroïden is niet zonder meer veilig.

• Risico op pneumonie
  • In verschillende  meta-analyses wordt een verhoogd risico van pneumonie aangetoond$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Een Cochrane-review toonde voor fluticasone een verhoogd risico voor niet-fatale pneumonie met nood aan opname (OR 1.78, 95% BI 1,50 tot 2,12). Budesonidegebruik geeft ook een hoger aantal niet-fatale pneumonieën vergeleken met placebo, maar dit risico is kleiner (OR 1,62, 95% BI 1,00 tot 2,62) en gebaseerd op RCT's van kortere duur. ​​​​​​​​​​​​​Ook in een Cochrane netwerk meta-analyse was fluticason geassocieerd aan een verhoogd risico op een pneumonie. Het risico op een pneumonie was 11,6% in de fluticasongroep en 8,2% in de placebogroep$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Een netwerk meta-analyse evalueerde het risico op pneumonie aan de hand van 54 RCT's$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Fluticason en de associatie van fluticason met salmeterol hadden het grootste risico op pneumonie. Indien echter enkel de studies met een laag risico op bias werden geanalyseerd bleek het risico op pneumonie het grootst met de associatie budesonide en formoterol.  Als besluit kan gesteld worden dat inhalatiecorticosteroïden het risico op pneumonie verhogen. Het is niet overtuigend aangetoond dat dit risico voor een bepaald inhalatiecorticosteroïd hoger is$​​​​​​​​​​.
  • Het risico op pneumonie met ICS is dosisgerelateerd$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Fractuurrisico
  • Bij het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is er een verhoogd risico op fracturen (meta-analyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Bij een oudere populatie (gemiddelde leeftijd: 79 jaar) werd een kleine maar significante toename van het aantal heupfracturen vastgesteld. (retrospectieve analyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Andere nevenwerkingen
  • Huidatrofie (met ecchymosen), heesheid en orofaryngeale candidiasis treden veelvuldig op (Clinical evidence)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Oudere personen die hoge doses inhalatiecorticosteroïden gebruiken vertonen een verhoogd risico van cataract (case-control studie)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Bij chronisch astma wegen deze ongewenste effecten niet op tegen de duidelijke klinische winst. Bij COPD echter is dit niet duidelijk.

Keuze tussen inhalatiecorticosteroïden

• Beclometason is niet geregistreerd in België voor de behandeling van COPD en heeft geen meerwaarde t.o.v. placebo (Cochrane review met beperkt aantal studies)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Fluticason is de enige molecule die in doseeraerosol en droogpoederinhalator beschikbaar is en zowel astma als COPD als therapeutische indicatie heeft. De voorkeur in dit formularium gaat naar fluticason.

Geselecteerde geneesmiddelen

• fluticason

Er zijn verschillende studies over de efficiëntie en veiligheid van een onderhoudsbehandeling met een vaste associatie van een langwerkend β₂-mimeticum en een inhalatiecorticosteroïd (zowel voor formoterol + budesonide, salmeterol + fluticason als voor vilanterol + fluticason furoaat) bij COPD-patiënten. We verwijzen hiervoor naar “inhalatiecorticosteroïden toevoegen”. In dit formularium wordt een combinatie in afzonderlijke inhalatietoestellen verkozen boven combinatietherapie in een vaste associatie. Dit is gebaseerd op volgende overwegingen:

Combinatietherapie in vaste associatie t.o.v. combinatie in afzonderlijke inhalatietoestellen

• Tot op heden is geen enkele van de vaste associaties in gerandomiseerd onderzoek vergeleken met het langwerkend β₂-mimeticum én het inhalatiecorticosteroïd, beide in afzonderlijke inhalatietoestellen toegediend$​​​​​​​​​​.
• Ook is nooit aangetoond dat een vaste combinatie de compliance ten goede komt, in die zin dat klinische uitkomstmaten eveneens verbeteren.

Andere overwegingen

• Het selecteren van een combinatiepreparaat dat een inhalatiecorticosteroïd bevat zou het nutteloze gebruik van inhalatiecorticosteroïden, waar slechts een kleine minderheid van de COPD-patiënten baat bij heeft$​​​​​​​​​​, in de hand kunnen werken. Inhalatiecorticosteroïden doen het risico op pneumonie stijgen en hun gebruik moet dus beperkt worden. (zie “inhalatiecorticosteroïden toevoegen”)
• Ook een nieuw associatiepreparaat van fluticason met vilanterol  heeft geen meerwaarde. Er is geen bewijs dat deze associatie werkzamer is of beter verdragen wordt dan de andere inhalatiepreparaten op basis van een corticosteroïd en een langwerkend β₂-mimeticum. Vergeleken met gebruikelijke zorg geeft deze associatie een beperkte winst op vlak van matige tot ernstige exacerbaties, maar geen winst op vlak van COPD gerelateerd contacten in eerste noch tweede lijn (oa opname in ziekenhuis)$​​. De toediening in één inhalatie per dag kan een voordeel zijn$​​​​​​​​​​.

Op de Belgische markt zijn er verschillende combinaties beschikbaar van bronchodilatoren. De meerwaarde van deze combinaties bij een oudere populatie is op heden nog onduidelijk. De verschillende combinaties en hun onderzoeksresultaten worden hieronder vermeld: 

Tiotropium + langwerkende β₂-mimeticum versus afzonderlijke bronchodilatatoren

• $

Indacaterol + glycopyrronium

• Indacaterol is samen met glycopyrronium beschikbaar in een vaste associatie (droogpoederinhalator).
• Voor deze associatie is er geen meerwaarde aangetoond ten opzichte van de losse componenten of tiotropium.
• $

Tiotropium + olodaterol

• Olodaterol is samen met tiotropium in een vaste assocatie (doseeraerosol) beschikbaar. 
• $

Vilanterol met umeclidinium

• Vilanterol is samen met umeclidinium beschikbaar in een vaste associatie (droogpoederinhalator).
• Voor deze associatie is er geen meerwaarde aangetoond ten opzichte van de losse componenten of triotropium.
• $

Formoterol + aclidinium

• Formoterol is samen met aclinidium beschikbaar in een vaste associatie (droogpoederinhalator).
• Er zijn onvoldoende argumenten om deze associatie boven andere associaties te verkiezen.
• $

Conclusie

• Dit formularium vindt voor de combinatie van twee langwerkende bronchodilatatoren (β₂- mimeticum + anticholinergicum), al dan niet met een inhalatiecorticosteroïd, geen plaats bij de behandeling van COPD. Dit staat in contrast met wat er in de dagelijkse praktijk gebeurt.
• Voor geen enkel combinatiepreparaat werd een synergistisch effect gevonden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Er is, op basis van studiegegevens, geen voorkeur voor een bepaalde associatie van een β2- mimeticum met een anticholinergicum$​​​​​​​​​​​​​​.

• Triple therapie wordt door de huidige NICE richtlijn aanbevolen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
• Nochtans is er is geen afdoend bewijs geleverd dat een tripletherapie tot een grotere winst kan leiden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​.
• Een associatie van tiotropium met een combinatietherapie van een langwerkend β2-mimeticum en een inhalatiecorticosteroïd bleek niet werkzamer t.o.v. tiotropium alleen voor wat betreft vermindering van mortaliteit. De auteurs konden evenmin ene reductie in exacerbaties aantonen. De triple therapie gaf wel een reductie in hospitalisaties en een verbetering op vlak van levenskwaliteit. Er bleek geen verschil in ongewenste effecten of pneumonie (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​.
• Een RCT waarin een triple therapie met formoterol, beclomethason en glycopyrronium in 1 inhalatietoestel werd vergeleken met beclomethason en formoterol in 1 inhalatietoestel bij patiënten met ernstig COPD toont een beperkte winst op FEV1. Op het eindpunt dyspneu bleek er geen verschil. De jaarlijkse incidentie van matige tot ernstige exacerbatie is lager met de triple therapie (0.41 vs 0.53)$​​​​​​​​​​​​​​.
• De auteurs van een systematisch review besluiten dat er geen evidentie (geen kwalitatieve studies) voorhanden is die de werkzaamheid van een triple therapie aantoont$​​​​​​.

Het gebruik van systemisch toegediende corticosteroïden bij COPD is meer omstreden dan bij astma en moet zeker in tijd beperkt worden. Ze hebben in principe slechts een plaats bij de behandeling van acute exacerbaties$​​​​​​​$​​​​​​​.

Er is enige evidentie dat hogere doses (> 30 mg prednisolon) althans tijdelijk de longfunctie gunstig beïnvloeden, maar de ernstige ongewenste effecten die dan kunnen optreden zorgen ervoor dat systemisch toegediende corticosteroïden voor de meeste patiënten geen optie zijn (Cochrane review)$​​​​​​​. Ze zouden de mortaliteit bij personen met ernstig COPD verhogen (deze stijging is dosisgebonden)$​​​​​​​.

Wegens het risico op ongewenste effecten en probleem van resistentie is de risico-baten balans negatief en wordt chronische antibioticatherapie niet aanbevolen. Dit is gebaseerd op volgende gegevens:

Werkzaamheid
Er is een positief effect van antibiotica (azithromycine en erythromycine) als onderhoudsbehandeling op het aantal exacerbaties (Cochrane review, 2 aanvullende RCTs). De populaties in deze RCT's zijn een selecte groep met vaak zeer ernstig COPD$​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​$​​​.

Veiligheid
De impact van een dergelijke langdurige antibioticabehandeling op resistentie van kiemen en de klinische gevolgen hiervan zijn nog niet gekend.

• Er is, afhankelijk van het gekozen antibioticum, een belangrijk risico op ongewenste effecten$​​​​​​​​​​​​.
• Behandeling met azithromycine, zelfs kortstondig, gaat gepaard met een verhoogd risico op cardiale mortaliteit, vooral bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico (cohortstudie)$​​​​​​​​​​​​.
• Er zijn bezorgdheden over de ontwikkeling van antibioticaresistentie (Cochrane review)$​​​​​​​​​​​​.
• Azithromycine geeft een risico op gehoorverlies.

Richtlijnen
Het chronisch gebruik van antibiotica wordt door de meeste richtlijnen dan ook niet aangeraden$​​​​​​​​​​​​.

Voor theofylline per os (dat vaak tot de bronchodilatatoren wordt gerekend) is slechts bij uitzondering een plaats bij de onderhoudsbehandeling van COPD. Dit is gebaseerd op volgende gegevens:

Werkzaamheid
Theofylline doet bij COPD-patiënten de ESW en andere longfunctieparameters in geringe mate maar significant toenemen (systematische review)$​​​​​$​​​​​.

Veiligheid
Ongewenste effecten zijn frequent$​​​​​.

Andere overwegingen
De noodzaak om regelmatig de serumspiegel te bepalen .

Richtlijnen
Het gebruik van theofylline is volgens richtlijnen te overwegen bij patiënten met ernstig COPD, die symptomatisch blijven, niettegenstaande gebruik van bronchodilatatoren via inhalatie, of die grote moeite hebben om inhalatoren te gebruiken$​​​​​$​​​​​.

Op basis van de huidige bekende gegevens zijn er onvoldoende bewijzen om orale mucolytica een plaats te geven bij de behandeling van COPD.

De GOLD-richtlijn$​​​​​​​ raadt het routinematige gebruik van N-acetylcysteïne (of andere mucolytica) niet aan omwille van een te beperkt gunstig effect. De NICE-richtlijn raadt aan het gebruik van mucolytica te overwegen bij patiënten die een chronische productieve hoest hebben, maar vermeldt erbij dat dit advies voor COPD-patiënten geëxtrapoleerd is uit onderzoek bij patiënten met chronische bronchitis$​​​​​​​. Mucolytica worden niet aangeraden om exacerbaties te voorkomen$​​​​​​​.

Slechts een klein effect werd teruggevonden, doch omwille van talrijke methodologische beperkingen van de gepubliceerde studies en meta-analyse$​​​​​​​$​​​​​​​ zijn deze resultaten moeilijk te interpreteren. Ook een recente RCT$​​$​​ en Cochrane Review$​​​ veranderen niets aan dit besluit.

Omwille van het gebrek aan evidentie, wordt er geen mucolyticum geselecteerd.

Adequate zuurstoftherapie is één van de weinige therapeutische opties die de levensduur bij COPD-patiënten mét ernstige hypoxemie in gunstige zin beïnvloedt. Er zijn aanwijzingen dat dit vooral zinvol is bij personen met ernstige hypoxemie (PaO2 < 55 mmHg) en indien dit gedurende > 15 u/dag doorgaat$​​​​​​​​​$​​​​​​​​​. De Gold-richtlijn vermeldt ook een saturatie van minder dan 88% als indicatie voor zuurstof. Een cochrane review bevestigt dit$​​​. Een RCT toont aan dat bij patiënten met stabiel COPD en matige desaturatie (89 tot 93%) een langdurige behandeling met zuurstof geen voordeel biedt op vlak van mortaliteit, hospitalisatie of levenskwaliteit$​​.

Gezien deze behandeling na specialistisch onderzoek en advies wordt opgestart, wordt zuurstof voor deze indicatie niet geselecteerd. Indien het toch aan de huisarts wordt overgelaten om zuurstof voor te schrijven wordt best geopteerd voor de goedkoopste vorm, aangezien elke vorm even efficiënt is. Vloeibare zuurstof is veruit de duurste vorm$​​​​​​​​​. Voor de terugbetalingsvoorwaarden van zuurstof in België zie : fiche zuurstof.