Ga naar de inhoud
Let op: Om de gebruikerservaring op deze site te verbeteren gebruiken we cookies.
Menu
Login redactie

Formularium Ouderenzorg

Cardiovasculaire preventie

Literatuur geraadpleegd tot: 26/01/2022

  • Preventie is een essentieel onderdeel van de patiëntenzorg.
  • Enkel een hoge cholesterolspiegel behandelen of een antiaggregans voorchrijven voor primaire preventie is niet langer aanvaardbaar; men moet het algemene cardiovasculaire risico van een individuele patiënt beoordelen, en vervolgens een geïndividualiseerd aanpak voorstellen om alle mogelijke risicofactoren aan te pakken.
  • De SCORE-tabel, voor het inschatten van het cardiovasculair risico, kan niet gebruikt worden bij ouderen.  
  • Niet-medicamenteuze maatregelen zijn essentieel als eerste stap en blijven vanzelfsprekend ook belangrijk in alle volgende fasen.
  • Bij ouderen wordt, op individuele basis, de haalbaarheid van levensstijl- en dieetmaatregelen overwogen. 
  • Een adequate behandeling van bestaande hypertensie en/of diabetes maakt deel uit van de aanpak van het cardiovasculair risico.
  • Lipidenverlagende behandeling:
    • Bij een hoog cardiovasculair risico met indicatie voor een hypolipemiërend middel, is een statine de behandeling van eerste keuze.
      • In de secundaire cardiovasculaire preventie (angor, post-myocardinfarct, post-CVA of symptomatisch perifeer arterieel lijden) zijn de statines doeltreffend bij ouderen van 65 tot 80 jaar. Bij de 80 plusser is er geen bewijs dat het toedienen van een statine of een daling van de cholesterolwaarden voordelig is.
      • In de primaire preventie, bij personen vanaf 65 jaar, kan een statine de cardiovasculaire morbiditeit (myocardinfarct, CVA) helpen verlagen, zonder bewijs van een daling van de totale mortaliteit. Momenteel beschikken wij niet over voldoende gegevens om statines in deze context aan te bevelen; nieuwe studies zijn lopende. In de primaire preventie is het zeker zeker niet opportuun personen te behandelen bij wie de levenskwaliteit primeert op de levensverwachting.
    • Men moet rekening houden met het mogelijk optreden van ongewenste effecten (bv. leverfunctiestoornissen, diabetes, spier- en skeletafwijkingen bij personen ouder dan 65 jaar, slaapstoornissen en concentratiestoornissen), de levensverwachting en de levenskwaliteit bij de gezamenlijke beslissing om een langdurige behandeling met statines op te starten.
    • Gerandomiseerd klinisch onderzoek levert geen directe evidentie over het nut om targetwaarden voor de LDL-cholesterolspiegel na te streven.
    • Het stoppen van een statine moet overwogen worden in sommige klinische situaties.
  • Antiaggregerende behandeling:
    • Een antiaggregans is geïndiceerd voor secundaire preventie (angor, post-myocardinfarct, post CVA of symptomatisch perifeer arterieel lijden) met acetylsalicylzuur als de eerste keuze.
    • Dubbele anti-aggregerende behandeling (DAPT: acetylsalicylzuur+clopidogrel) heeft een plaats na een post-myocardinfarct en na stenting (bij stabiele angor of acuut coronair syndroom).  De duur van DAPT na een acuut coronair syndroom kan worden verkort (6 maanden in plaats van 12 maanden) als het risico op ernstige bloedingscomplicaties hoog is of als de behandeling slecht wordt verdragen.  De risico-batenverhouding moet met de patiënt worden besproken en een regelmatiger follow-up is noodzakelijk. Maagbescherming met een PPI moet worden overwogen​​​​​​​​.  Als het risico op bloedingen te hoog is, kan monotherapie met een antiaggregans worden overwogen. 
    • Het effect van antiaggregantia in de primaire preventie is niet bewezen.
    • Bij ouderen is het risico op bloedingen en maag-darmschade groter, daarom is het belangrijk de risico-batenverhouding te evalueren alvorens een anti-aggregans op te starten.   Er moet rekening worden gehouden met de gezondheidstoestand, de levensverwachting en de levenskwaliteit van de patiënt.
    • Bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur kan maagbescherming overwogen worden bij ouderen boven 80 jaar of personen met belangrijke comorbiditeit, met antecedenten van peptische ulcera of van ulcus met complicaties (bloeding, perforatie), voor zover het verwachte gastro-intestinale voordeel opweegt tegen de ongewenste effecten van een PPI op lange termijn (Repertorium BCFI 3.1).

 

Behandeling

Geselecteerd

  • In een overzichtsdocument van de American Heart Association wordt geconcludeerd dat de belangrijkste preventie voor mensen ouder dan 75 jaar primaire preventie is: leefstijl, medische zorg om de cardiovasculaire risicofactoren te verminderen, en bevordering van lichamelijk, geestelijk en emotioneel welzijn.
  • Dieetmaatregelen en fysieke activiteit kunnen het lipidenprofiel in beperkte mate gunstig beïnvloeden$​​​​​​​​​​​​.   Recente publicaties wijzen op het nut van een voldoende inname van voedingsvezels$​​ ​​​​​​​​​​​en van een mediterraan dieet $​​$​​ voor de primarie preventie van CVA $​​​​ en van een myocardinfarct$​​ ​​​​​​​​​​​.​​​​​​​​​
  • Ten opzichte van niet-gebruikers verhogen statinegebruikers hun calorie- en vetinname; dit gevoel van “cardiovasculaire onkwetsbaarheid bij behandeling met een statine” is hoogstwaarschijnlijk globaal nadelig$​​​​​​​​​​​​.
  • Niet-medicamenteuze maatregelen ( zoals stoppen met roken, voldoende lichaamsbeweging, een evenwichtige voeding en slechts matig gebruik van alcohol) zijn essentieel als eerste stap en blijven vanzelfsprekend ook belangrijk als een medicamenteuze behandeling gestart wordt  (Folia juni 2019 en Repertorium BCFI 1.12).   In secundaire preventie mogen deze maatregelen de start van een adequate medicamenteuze behandeling niet vertragen.
  • Een prospectieve cohortstudie wijst op het nut van lichaamsbeweging zoals wandelen voor de preventie van ernstige cardiovasculaire events (myocardischemie, CVA), ook bij patiënten vanaf 75 jaar​​.  Een systematische review van de literatuur wijst in de populatie vanaf 60 jaar op het nut van (zelfs beperkte) oefentherapie voor de vermindering van de mortaliteit. Deze winst verhoogt naarmate de lichaamsbeweging toeneemt​​​​​​​​.  Een Finse cohortstudie bij personen van 65-74 jaar (exclusief personen met recente ernstige cardiovasculaire aandoeningen) toont een preventief (dosisafhankelijk) effect van recreatieve lichamelijke activiteit op de algemene mortaliteit en de cardiovasculaire morbi- en mortaliteit.

Bij ouderen moet de haalbaarheid en het nut van levensstijlwijzigingen op individuele basis worden beoordeeld.

Roken blijft een onafhankelijke risicofactor voor optreden van cardiovasculaire events en overlijden, ook bij ouderen$ ​​.
In het kader van de algemene cardiovasculaire risicopreventie wordt rookstop aanbevolen$ ​​​​​​​​ ​​​​​​​​$ ​​​​​​​​$.

 ​​​​​​​​.

Beperking van de alcoholinname is aanbevolen in het kader van de cardiovasculaire preventie$​​​​​​​.  Deze maatregel heeft een positief effect op de bloeddruk$​.

Werkzaamheid

  • Statines worden in de secundaire preventie bij mensen ≥ 65 jaar aanbevolen op grond van een bayesiaanse meta-analyse en van de PROSPER-studie.
  • De meta-analyse van Afilalo et al., die 9 RCT's includeert, wijst op een daling van de mortaliteit met 22% na 5 jaar statinegebruik$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​; zij omvat slechts heel weinig patiënten boven de 80 jaar.
  • De gemiddelde absolute winst op gebied van mortaliteit van een behandeling met een statine is niettemin beperkt, zoals blijkt uit een literatuuroverzicht: -5 tot +19 dagen in primaire preventie, -10 tot +27 dagen in secundaire preventie$​​​​​​​​​​​​​.
  • De RCT PROSPER (patiënten van 70 tot 82 jaar) heeft de werkzaamheid van 40 mg pravastatine per dag bestudeerd: in de subgroep in secundaire preventie werd een significante vermindering vastgesteld van het optreden van cardiaal overlijden, al dan niet fataal myocardinfarct of al dan niet fataal CVA$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • De winst om over te schakelen op een meer intensieve behandeling met een statine lijkt (zeer) beperkt. Overschakeling op een meer intensieve behandeling geeft in absolute incidentie van infarct slechts een verdere verlaging met 0,5% over een periode van 10 jaar (NNT/jaar = 2.000).
  • Bij secundaire preventie bij ouderen > 75 jaar lijkt het nut om een goed verdragen behandeling en een matig intensieve behandeling met een statine voort te zetten bewezen. Er is onvoldoende evidentie voor een intensieve behandeling$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid

  • Algemeen
    • In de RCT's en hun meta-analyses over statines werden zelden ongewenste effecten van deze geneesmiddelen vastgesteld$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Een recentere netwerkmeta-analyse onderzocht de tolerantie en de ongewenste effecten die in de RCT's over statines werden gerapporteerd$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Voor de directe vergelijkingen toont zij geen verschil tussen de diverse statines qua spierpijn, stijging van creatinekinase, kanker, stopzetting van de behandeling. Het risico op diabetes was evenwel hoger dan in de controlegroep. Er werd ook een risico op verhoogde transaminasen vastgesteld. Bij netwerkvergelijking was het risico evenwel lager met simvastatine en pravastatine wanneer de verschillende nadelen worden gepoold (stopzetting van behandeling, spierpijn, stijging van transaminasen of creatinekinase).
    • Observationele gegevens tonen vaker ongewenste effecten aan bij behandeling met statines (dan vastgesteld in de RCT's)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Spier- en skeletafwijkingen komen vaak voor bij behandeling met statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, en vaker bij 65-plussers$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. In sommige studies is dat gecorreleerd met de kracht van het statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Zowel de Nederlandse als de Europese farmacovigilantie melden spierrupturen$​​​​​​.
  • Het risico op asymptomatische stijging van de levertransaminasen is 0,4% frequenter met een statine dan met placebo in een meta-analyse van RCT's$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, ten opzichte van een OR van 1,54 (BI 95% van 1,47 tot 1,62) in een meta-analyse van observationele studies$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Statines verhogen het risico op optreden van diabetes. Het risico blijkt te verschillen volgens de sterkte van het statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​.
  • Statines lijken het risico op kanker of op kankergerelateerde mortaliteit niet te wijzigen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • De gegevens over statines en het optreden van cataract zijn tegenstrijdig$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Wij hebben geen bewijs over de schadelijke invloed van statines wat betreft cognitieve stoornissen$​​​​​​​​​​​​​​. Er worden slaap- en concentratiestoornissen gerapporteerd. Bij ouderen met een cardiovasculair risico voorkomt een behandeling met statine noch dementie noch cognitieve achteruitgang over een periode van 3,5 tot 5 jaar$​​​​​​.
  • De verschillende statines kunnen verantwoordelijk zijn voor soms ernstige geneesmiddeleninteracties, het is dus belangrijk om bij de start van een statine of bij het toevoegen van een geneesmiddel aan een behandeling met een statine de SPK zorgvuldig te raadplegen$​​​​​​.

Selectie, op basis van een geïndividualiseerde beslissing
Simvastatine is het best onderzochte statine en goedkoper dan de andere producten. Wij selecteren simvastatine (in de dosering van 40 mg/d behalve bij intolerantie).

Geselecteerde geneesmiddelen

Motivatie
  • Repertorium BCFI 2.1.1.1.(angina pectoris):
    • Bij alle patiënten met angor en zeker na een acuut coronair syndroom zal ook toediening van acetylsalicylzuur (zie 2.1.1.1. Acetylsalicylzuur) en van een statine (zie 1.12.1. Statines) gestart worden voor secundaire preventie (tenzij contra-indicaties).
  • Repertorium BCFI 1.2 (antiaggregentia: acetylsalicylzuur):
    • Secundaire cardiovasculaire preventie na myocardinfarct of cerebrovasculair accident: acetylsalicylzuur (75-100 mg per dag, meestal in de maagsapresistente vorm) blijft de eerste keuze.). 
  • Repertorium BCFI 10.1 (arteriële vaatstoornissen)
    • Perifeer arterieel vaatlijden is een belangrijke indicator voor hoog cardiovasculair risico. Deze patiënten hebben een intensieve aanpak van de cardiovasculaire risicofactoren nodig: rookstop, fysieke oefenprogramma’s, bloeddrukcontrole, behandeling met acetylsalicylzuur (zie 2.1.1.1. Acetylsalicylzuur) en statines (zie 1.12.1. Statines).
  • Aspirine is geïndiceerd voor symptomatisch perifeer (arterieel) vaatlijden maar wordt niet aanbevolen voor asymptomatische perifeer (arteritieel )vaatlijden$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​

Werkzaamheid

  • In een systematische review met de gepoolde resultaten van secundaire preventiestudies bij ouderen blijkt acetylsalicylzuur doeltreffend te zijn. Het middel wordt als een goede eerste keuze voorgesteld​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Het nut van acetylsalicylzuur bij stabiele angor is duidelijk aangetoond. Een dosis van 75 tot 150 mg verlaagt de mortaliteit en de morbiditeit, maar verhoogt het bloedingsrisico$​​​​​​​​​​​​​ ​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​ ​​​​​​​​.  Alle praktijkrichtlijnen bevelen het gebruik ervan aan$​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​ ​​​​​​​​ ​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​ ​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​.
  • Op basis van sterke evidentie uit de literatuur, wordt acetylsalicylzuur (75-100mg per dag) aanbevolen voor secundaire preventie na een myocardinfarct.
  • In een grote systematische review met meta-analyse was er in de secundaire preventie van CVA een vermindering van het absolute risico op ernstige vasculaire gebeurtenissen met 3% met anti-aggregantia (meestal acetylsalicylzuur in monotherapie) ten opzichte van placebo na drie jaar behandeling. Dit is 1% per jaar (NNT=100)​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Het is belangrijk om zo snel mogelijk acetysalicylzuur op te starten na het event​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • In de START-lijst wordt een preventieve behandeling met acetylsalicylzuur enkel aanbevolen bij een gedocumenteerde voorgeschiedenis van coronair, cerebraal of perifeer vaatlijden, dus in de secundaire preventie.

Veiligheid

  • Een prospectieve cohortstudie​​​​​​​​​​​​​​​​​​toont dat het risico op ernstige en dodelijke bloedingen bij toediening van ASA bij secundaire cardiovasculaire preventie sterk toeneemt met de leeftijd (≥ 75 jaar); De helft van de majeure bloedingen bij 75-plussers waren hogere gastro-intestinale bloedingen.
  • Repertorium BCFI 2.1.1.1 (Acetylsalicylzuur):
    • Voorzichtigheid is geboden bij nierinsufficiëntie en bij laag lichaamsgewicht wegens verhoogd bloedingsrisico.
  • De potentiële voordelen van acetylsalicylzuur moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen het verhoogde bloedingsrisico.  ​
    • Repertorium BCFI3.1: Maag-en duodenumpathologie.
      • Bij laaggedoseerd acetylsalicylzuur in het kader van verhoogd cardiovasculair risico (zie 2.1.1.1. Acetylsalicylzuur) kan maagbescherming overwogen worden bij ouderen boven 85 jaar en bij risicopatiënten*,  voor zover het verwachte gastro-intestinale voordeel opweegt tegen de ongewenste effecten van een PPI op lange termijn.
      • * Risicopatiënten:  patiënten met een belangrijke comorbiditeit, met antecedenten van peptische ulcera of van ulcus met complicaties (bloeding, perforatie) en gelijktijdige inname van een NSAID of een corticosteroïd, acetylsalicylzuur of een ander antiaggregans of een anticoagulans.

Posologie

  • De aanbevolen dosis acetylsalicylzuur voor secundaire preventie is 75-100 mg. Een hogere dosis levert geen voordeel op, maar verhoogt het risico op bloedingen (vooral gastro-intestinaal ).

Geselecteerde geneesmiddelen

  • Clopidogrel heeft in monotherapie slechts een beperkte plaats in de secundaire cardiovasculaire preventie. Het wordt vooral gebruikt wanneer acetylsalicylzuur gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt, maar werd niet specifiek bestudeerd in deze populaties (Repertorium BCFI 2.11.2.1 Thyënopyridines).
  • Ernstige gastro-intestinale complicaties door acetylsalicylzuur zijn geen reden om naar clopidogrel over te schakelen; in dat geval is de combinatie van acetylsalicylzuur met een protonpompinhibitor (PPI) zinvoller$​​​ ​​​​​$​​​ ​​​​​.

Geselecteerde geneesmiddelen

  • Dubbele anti-aggregerende behandeling (DAPT, clopidogrel+acetylsalicylzuur)  heeft een plaats na acuut coronair syndroom (meestal 12 maanden) en na stenting (3-6 maanden).  Na deze termijn is er geen bewijs dat het toegenomen bloedingsrisico opweegt tegen de mogelijke winst (Repertorium BCFI 2.1.1.2.1.).
  • De actuele gegevens bieden onvoldoende houvast om de optimale duur van DAPT na coronaire stenting met een drug-eluting stent (DES) beter te bepalen.  In afwachting van verdere studies is het dus aangewezen de huidige richtlijnen te volgen: 12 maanden DAPT na stenting met DES na een acuut coronair syndroom en 6 maanden DAPT na stenting met DES bij stabiel coronair lijden (zie Folia februari 2019).
  • De huidige richtlijnen (2016 ACC/AHA​​​​​​​, 2017 ESC​​​​ ) benadrukken het belang van het evalueren van de risico-batenverhouding bij patiënten met een hoog risico op ernstige bloedingen. Bij ouderen is dit risico groot, des te meer omdat in deze groep de nierfunctie afneemt en er meer comorbiditeiten optreden.  Zo nodig moet de behandelingsduur met  DAPT verkort worden (6 maanden in plaats van 12 maanden).  Maagbescherming met PPI moet worden overwogen​​​.  
  • Als het risico op bloedingen te groot is, kan monotherapie met acetylsalicylzuur worden overwogen.

Geselecteerde geneesmiddelen

  • Langdurige behandeling met een statine wordt dikwijls voorgeschreven bij (zeer) oude patiënten, zelfs in gevorderde stadia van dementie$​​​​​​​.  De richtlijnen bieden weinig houwvast op dit gebied$​​​.  Een pragmatische gerandomiseerde studie toont aan dat, in een populatie met een levensverwachting tussen 1 maand en een jaar, zonder recente actieve cardiovasculaire aandoening, de stopzetting van een behandeling met een statine de levenskwaliteit verbetert, het verbruik van andere geneesmiddelen vermindert en de geneesmiddelenkosten verlaagt$​​​​​​​.

  • Uit een analyse van Minerva blijkt dat stopzetting van statines met voorzichtigheid moet worden overwogen, zelfs in primaire preventie;  stopzetting kan gepaard gaan met een toename van het risico van opname voor een cardiovasculaire gebeurtenis.   Een gerandomiseerde studie is nodig om een besluit te kunnen formuleren. Er is een studie lopende, SITE, die de kosteneffectiviteit van de stopzetting van statines bij 75-jarigen zal evalueren (zie Minerva Moet men statines voor primaire preventie stoppen bij patiënten ouder dan 75 jaar?  15/06/2020).

Naast een optimale medicamenteuze behandeling blijft een invasieve strategie (percutane angioplastiek of coronaire bypass met transplantaat) gunstig bij hoogbejaarden.  

Dit is het domein van de specialist en moet met de patiënt en zijn behandelende arts worden besproken na een zorgvuldige individuele beoordeling van de risico-batenverhouding.

Voor meer informatie zie Myocard ischemie:  Post-coronaire stent

Niet geselecteerd

Werkzaamheid

  • Hypolipemiërende interventies zijn nog veel minder onderzocht bij personen ouder dan 80 jaar dan bij personen ≥ 65 jaar.
  • Een meta-analyse$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ bevestigt het nut van behandeling met een statine in de secundaire preventie bij ouderen tussen 65 en 82 jaar voor de verlaging van de totale mortaliteit, maar de enige studie waarin personen ouder dan 80 jaar waren opgenomen, was de PROSPER-studie die in de subgroep in primaire preventie (maar met hoog CV-risico gezien de leeftijd) geen winst kon aantonen voor prava​​​​​​​statine$​​​​​​​​​​​​​.
  • Het belang van hypercholesterolemie als risicofactor voor cardiovasculair lijden en 'all-cause'-mortaliteit bij zeer oude patiënten is niet bekend$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Observationele studies hebben een paradox aangetoond bij patiënten van minstens 85 jaar: een hogere cholesterolspiegel gaat gepaard met een lagere mortaliteit vergeleken met een lagere cholesterolspiegel$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.

Veiligheid

  • Algemeen
    • In de RCT's en hun meta-analyses over statines werden zelden ongewenste effecten van deze geneesmiddelen vastgesteld$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, zelfs bij patiënten vanaf 65 jaar (behalve een - zeldzaam - verhoogd risico op rhabdomyolyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Een recentere netwerkmeta-analyse onderzocht de tolerantie en de ongewenste effecten die in de RCT's over statines werden gerapporteerd$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Voor de directe vergelijkingen toont zij geen verschil tussen de diverse statines qua spierpijn, stijging van creatinekinase, kanker, stopzetting van de behandeling. Het risico op diabetes was evenwel hoger dan in de controlegroep. Er werd ook een risico op verhoogde transaminasen vastgesteld. Bij netwerkvergelijking was het risico evenwel lager met simvastatine en pravastatine wanneer de verschillende nadelen worden gepoold (stopzetting van behandeling, spierpijn, stijging van transaminasen of creatinekinase).
    • Observationele gegevens tonen vaker ongewenste effecten aan bij behandeling met statines (dan vastgesteld in de RCT's)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Zelfs bij een licht verhoogde incidentie van ongewenste effecten is de kosten-effectiviteitsverhouding van een behandeling met statine in de primaire preventie niet langer gunstig bij patiënten vanaf 75 jaar$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Spier- en skeletafwijkingen komen vaak voor bij behandeling met statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, en vaker bij 65-plussers$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. In sommige studies is dat gecorreleerd met de sterkte van het statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Zowel de Nederlandse als de Europese farmacovigilantie melden spierrupturen$​​​​​​​​​.
  • Het risico op asymptomatische stijging van de levertransaminasen is 0,4% frequenter met een statine dan met placebo in een meta-analyse van RCT's$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, ten opzichte van een OR van 1,54 (BI 95% van 1,47 tot 1,62) in een meta-analyse van observationele studies$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Statines verhogen het risico op optreden van diabetes. Het risico blijkt te verschillen volgens de sterkte van het statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Statines lijken het risico op kanker of op kankergerelateerde mortaliteit niet te wijzigen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • De gegevens over statines en het optreden van cataract zijn tegenstrijdig$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Wij hebben geen bewijs over de schadelijke invloed van statines wat betreft cognitieve stoornissen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Bij ouderen met een cardiovasculair risico voorkomt een behandeling met statine noch dementie noch cognitieve achteruitgang over een periode van 3,5 tot 5 jaar.
  • De verschillende statines kunnen verantwoordelijk zijn voor soms ernstige geneesmiddeleninteracties, het is dus belangrijk om bij de start van een statine of bij het toevoegen van een geneesmiddel aan een behandeling met een statine de SPK zorgvuldig te raadplegen$​​​​​​​​​.

Conclusie

Er is geen bewijs van het nut van het verlagen van de cholesterolspiegel bij patiënten boven de 80 jaar, noch over het nut van het starten met statines op die leeftijd, dit zowel in primaire als in secundaire cardiovasculaire preventie.

 

 

Werkzaamheid

  • Uit een doorlichting van alle klinische praktijkrichtlijnen in de primaire cardiovasculaire preventie blijkt dat specifieke aanbevelingen voor ouderen vaag en beperkt zijn​ ​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De klassieke aanbevelingen voor de algemene bevolking kunnen van toepassing zijn, maar zij moeten op de verwachtingen en de leefsituatie van de oudere patiënt worden afgestemd.
  • Een meta-analyse die de resultaten van 8 RCT's bundelt met in totaal 24.674 patiënten ouder dan 65 jaar, zonder bewezen cardiovasculaire aandoening maar met verhoogd cardiovasculair risico, toont aan dat behandeling met een statine het risico op een myocardinfarct verlaagt evenals het risico op een CVA. Het risico op 'all-cause'- of cardiovasculaire mortaliteit was daarentegen niet significant verminderd​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​.
  • De gerandomiseerde PROSPER-studie (personen tussen 70 en 82 jaar) toont, in de subgroep in primaire preventie, geen significant verschil voor het samengestelde primaire eindpunt (cardiale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, al dan niet fataal CVA)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Een post-hoc analyse van de ALLHAT-LLT RCT$​​​​$​​​​die het belang van pravastatine in primaire preventie beoordeelt bij patiënten met hypertensie, concludeert dat er geen daling is van de mortaliteit bij de verschillende leeftijdsgroepen (≤ 65 jaar, 65 tot 74 jaar en ≥ 75 jaar (met een neiging tot overmatige sterfte in deze laatste subgroep)).
  • Een prospectieve cohortstudie wijst in een populatie patiënten vanaf 65 jaar (gemiddeld 73,9 jaar) zonder bekende initiële vaataandoening, over een follow-up van 9 jaar behandeling met een statine of fibraat op: een verlaagd risico op CVA ten opzichte van niet-gebruikers, zonder significant verschil voor coronaire aandoeningen noch voor CVA's + coronaire aandoeningen samen beschouwd​​​​​​​​​$​​​​. 
  • Een RCT$​​​​​​​​ heeft het nut van rosuvastatine (10 mg/dag) onderzocht bij personen van gemiddeld 65,7 jaar zonder voorgeschiedenis van cardiovasculair event, maar met minstens één cardiovasculaire risicofactor. Ze toont de meerwaarde aan van rosuvastatine versus placebo voor de vermindering van cardiovasculaire events. De selectie van de patiënten steunt niet op een gevalideerde score van cardiovasculair risico, met een precieze grenswaarde. Het is niet mogelijk hieruit een conclusie voor de praktijk te trekken.
  • Zie ook Folia maart 2020

Conclusie (Folia maart 2020)

  • Het gebruik van statines in primaire preventie wordt overwogen bij patiënten van 65 tot 80 jaar met een verhoogd cardiovasculair risico.
  • Het voorschrijven of stoppen van statines in primaire preventie blijft een geïndividualiseerde beslissing tussen de patiënt en zijn arts. Deze beslissing moet gebaseerd zijn op het risicoprofiel en de levensverwachting van de patiënt en moet in overleg met hem worden genomen (gedeelde besluitvorming).  Maar het verwachte voordeel is in het beste geval beperkt. 

Ter info: Veiligheid

  • Algemeen
    • In de RCT's en hun meta-analyses over statines werden zelden ongewenste effecten van deze geneesmiddelen vastgesteld$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, zelfs bij patiënten vanaf 65 jaar (behalve een - zeldzaam - verhoogd risico op rhabdomyolyse)$​​​​​​​​​​​​​​​​.
    • Een recentere netwerkmeta-analyse onderzocht de tolerantie en de ongewenste effecten die in de RCT's over statines werden gerapporteerd$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Voor de directe vergelijkingen toont zij geen verschil tussen de diverse statines qua spierpijn, stijging van creatinekinase, kanker, stopzetting van de behandeling. Het risico op diabetes was evenwel hoger dan in de controlegroep. Er werd ook een risico op verhoogde transaminasen vastgesteld. Bij netwerkvergelijking was het risico evenwel lager met simvastatine en pravastatine wanneer de verschillende nadelen worden gepoold (stopzetting van behandeling, spierpijn, stijging van transaminasen of creatinekinase).
    • Observationele gegevens tonen vaker ongewenste effecten aan bij behandeling met statines (dan vastgesteld in de RCT's)$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Zelfs bij een licht verhoogde incidentie van ongewenste effecten is de kosten-effectiviteitsverhouding van een behandeling met statine in de primaire preventie niet langer gunstig$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Spier- en skeletafwijkingen komen vaak voor bij behandeling met statines$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, en vaker bij 65-plussers$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. In sommige studies is dat gecorreleerd met de sterkte van de statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Zowel de Nederlandse als de Europese farmacovigilantie melden spierrupturen$​​​​​​​​​​​​​.
  • Het risico op asymptomatische stijging van de levertransaminasen is 0,4% frequenter met een statine dan met placebo in een meta-analyse van RCT's$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​, ten opzichte van een OR van 1,54 (BI 95% van 1,47 tot 1,62) in een meta-analyse van observationele studies$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.Statines verhogen het risico op optreden van diabetes$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Het risico blijkt te verschillen volgens de sterkte van het statine$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Statines lijken het risico op kanker of op kankergerelateerde mortaliteit niet te wijzigen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • De gegevens over statines en het optreden van cataract zijn tegenstrijdig$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​.
  • Wij hebben geen bewijs over de schadelijke invloed van statines wat betreft cognitieve stoornissen$​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. Er worden slaap- en concentratiestoornissen gerapporteerd. Bij ouderen met een cardiovasculair risico voorkomt een behandeling met statine noch dementie noch cognitieve achteruitgang over een periode van 3,5 tot 5 jaar$​​​​​​​​​​​​​.
  • De verschillende statines kunnen verantwoordelijk zijn voor soms ernstige geneesmiddeleninteracties, het is dus belangrijk om bij de start van een statine of bij het toevoegen van een geneesmiddel aan een behandeling met een statine de SPK zorgvuldig te raadplegen$​​​​​​​​​​​​​.

 

  • Uit een doorlichting van alle klinische praktijkrichtlijnen in de primaire cardiovasculaire preventie blijkt dat specifieke aanbevelingen voor ouderen vaag en beperkt zijn$​ ​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​. De klassieke aanbevelingen voor de algemene bevolking kunnen van toepassing zijn, maar zij moeten op de verwachtingen en de leefsituatie van de oudere patiënt worden afgestemd.
  • In de primaire preventie van een CVA konden verschillende meta-analyses, waaronder één over individuele gegevens, geen winst versus (bloedings-) risico aantonen voor acetylsalicylzuur​​​​​​​​​​​​​​​. 
  • In de primaire preventie verhoogt laaggedoseerde aspirine (maximum 100 mg) het risico op ernstige gastro-intestinale bloeding of andere extracraniale bloedingen, en het risico op een hemorragisch CVA, maar dit risico varieert naargelang van het individu​​​​​​​​​​​​​.

Op grond van een nieuw literatuuroverzicht in 2016 concludeert de US Task Force voor de primaire preventie tot:

  • een bescheiden winst met een maximumdosis van 100 mg voor de vermindering van niet-fatale myocardinfarcten (vooral bij ouderen) zonder de niet-fatale CVA's te verlagen, noch duidelijke winst voor de totale of cardiovasculaire mortaliteit​​​​​​​​​​​​​.
  • onvoldoende bewijs om de baten-risicoverhouding te beoordelen voor het opstarten van aspirine voor de primaire preventie van een cardiovasculaire aandoening bij ouderen vanaf 70 jaar​​​​​​​​​​​​​.
  • Een follow-up over 10 jaar bij patiënten die initieel in een RCT waren opgenomen (JPAD trial) toont geen vermindering van cardiovasculaire events, maar een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met type 2-diabetes in de primaire preventie$​ .

Repertorium BCFI 2.1.1.1:

  • In een meta-analyse kon met fibraten in monotherapie enkel een beperkte winst worden aangetoond ten opzichte van placebo op de coronaire morbiditeit maar niet op de mortaliteit (cardiovasculair noch all-cause)$​​​​​​$.  
  • De winst was het grootst met gemfibrozil, dat in België niet beschikbaar is; met de andere fibraten bereikten de verschillen ten opzichte van placebo net wel of net niet de significantiedrempel$.
  • Fibraten zijn in ieder geval geen eerste keuze middelen bij hypercholesterolemie en worden enkel voorgesteld bij intolerantie voor statines en als behandeling absoluut noodzakelijk wordt geacht$​​​​​​. Ze worden niet geselecteerd.

  • Over ezetimibe in monotherapie zijn te weinig gegevens uit studies met harde eindpunten terug te vinden$​​​​​.
  • Ezetimibe zou het risico op kanker kunnen verhogen$​​​​​.
  • Een RCT bij patiënten van gemiddeld 64 jaar die een acuut coronair syndroom hebben doorgemaakt$, toont dat het toevoegen van ezetimibe aan een statine tot een bijkomende daling van LDL-cholesterol en van de cardiovasculaire events leidt. De klinische relevantie van de vastgestelde winst blijft twijfelachtig.

Conclusie

  • Gezien de onduidelijkheid over de werkzaamheid en de veiligheid van ezetimibe en de hoge kostprijs ervan, wordt ezetimibe niet geselecteerd.

Nicotinezuur, alleen of in combinatietherapie, heeft enkel op intermediaire eindpunten werkzaamheid getoond als hypolipemiërend middel$​​​$​​​. Gegevens over morbiditeit en mortaliteit ontbreken$​​​. Dit geneesmiddel is in België uitsluitend als magistrale bereiding beschikbaar.

Combinatie van bepaalde middelen (ezetimibe, anionenuitwisseleraars) met statines blijken doeltreffender dan een intensievere behandeling met een statine, op het criterium LDL-cholesterol, zonder bewijs wat betreft de klinische events, noch bij oudere personen$​​​​​​​​.

  • De combinatie van een statine met een fibraat bleek in een meta-analyse de mortaliteit niet te beïnvloeden, vergeleken met een statine in monotherapie in hoge dosis$​​​​​​​​. Ook de ACCORD-studie bij type 2-diabetici toonde geen voordeel van de combinatie boven monotherapie$​​​​​​​​.
  • Er is tot op heden ook geen bewijs geleverd dat een associatie van ezetimibe met een statine in termen van morbiditeit en mortaliteit een betere cardiovasculaire prognose biedt dan een statine in monotherapie$​​​​​​​​. De meest recente IMPROVE-IT-studie toont aan dat de toevoeging van ezetimibe aan simvastatine versus simvastatine alleen tot een bijkomende verlaging leidt van de LDL-cholesterolspiegel en van een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire events, zonder evenwel bewezen winst voor de componenten van dit eindpunt, en met een twijfelachtige klinische relevantie$​​.
  • Een vaste combinatie van nicotinezuur (alias niacine) en laropiprant was beschikbaar, maar werd in 2013 van de markt gehaald op aanbeveling van de EMA. In de grote HPS2-THRIVE-studie$​​​​​​​​, zoals ook in andere studies, leidde de associatie van nicotinezuur + laropiprant met een statine niet tot een significant verlaging van de majeure cardiovasculaire gebeurtenissen ten opzichte van een statine alleen; bovendien werd er een verhoogde incidentie van niet-fatale ongewenste effecten vastgesteld bij de patiënten die deze associatie toegediend kregen$​​​.

PCSK9-remmers zijn monoklonale IgG2-antilichamen die selectief binden aan het enzym proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9).  Ze vormen een nieuwe klasse lipidenverlagende geneesmiddelen, die om de 2 tot 4 weken subcutaan worden toegediend.
  • Voor evolocumab$​ en alirocumab$​ is aangetoond dat ze de LDL-c verlagen.
  • De FOURIER-studie$​,een RCT met cardiovasculaire eindpunten met evolocumab,  includeerde patiënten met zeer hoog cardiovasculair risico (atherosclerotische  cardiovasculaire antecedenten en risicofactoren) die reeds optimaal werden behandeld (statine, en de meesten ook een antiaggregans, β-blokker..).  De resultaten tonen aan dat het toevoegen van evolocumab (versus placebo) aan deze behandelingen gedurende mediaan 26 maanden een beperkt effect heeft op cardiovasculaire morbiditeit, maar geen effect op globale of cardiovasculaire mortaliteit
  • Een systematische review door de Cochrane Collaboration$​, met inbegrip van de bovengenoemde FOURIER-studie$​, concludeert dat PCSK9-remmers momenteel weinig of geen effect hebben op (cardiovasculaire) mortaliteit.  
  • De studies betreffen patiënten met een gemiddelde leeftijd van minder dan 65 jaar$​. 
  • Volgens de richtlijn van de European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS 2016)$​ kan men, op basis van expertenconsensus, PCSK9-inhibitoren in overweging nemen.
Conclusie:
PCSK9-remmers kunnen het risico op neurocognitieve stoornissen$​​​​verhogen. Bovendien includeerden de studies weinig patiënten ouder dan 65 jaar, en bijna geen patiënten ouder dan 80 jaar.
Deze geneesmiddelen worden niet geselecteerd.

 

Een literatuuroverzicht uit november 2016 concludeert dat er geen bewijs is dat het toevoegen van co-enzym Q-supplementen aan een statine nuttig zouden zijn ter preventie van myopathieën of om de therapietrouw te bevorderen$​​.

Te vermijden

Gefermenteerde rode rijstpreparaten zijn in België niet beschikbaar als geneesmiddel, maar als voedingssupplement waarvan het gehalte aan actieve stoffen kan variëren. Monacoline K (alias lovastatine), het statine vervat in deze preparaten, vertoont dezelfde mogelijke geneesmiddeleninteracties als simvastatine$​​. Verder wordt ook hetzelfde type ongewenste effecten met deze preparaten gerapporteerd: spier-, maag/darm-, lever- en huidstoornissen.

Omwille hiervan (geen garantie van samenstelling, mogelijke interacties en ongewenste effecten) is hun gebruik te vermijden ten opzichte van een medicamenteuze behandeling met een statine, wanneer deze geïndiceerd is.

Dipyridamol in monotherapie is niet meer werkzaam dan acetylsalicylzuur$$ $​​​ ​​​ ​​​.

De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel is niet aangewezen in de secundaire preventie na een CVA​​​​​​​​.

  • Er is geen meerwaarde van deze combinatie vastgesteld na een CVA wat betreft het optreden van majeure cardiovasculaire events, maar wel een verhoogd risico op belangrijke bloedingen​​​​​.
  • In een post-hoc analyse van de resultaten van de SPS3-studie (lacunair CVA) is er geen meerwaarde van deze combinatie vergeleken met acetylsalicylzuur alleen voor de preventie van recidieven van CVA​​​​​.

De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel is niet aangewezen in de secundaire preventie na een CVA​​​​​​​​​​.

  • Er is geen meerwaarde van deze combinatie vastgesteld na een CVA wat betreft het optreden van majeure cardiovasculaire events, maar wel een verhoogd risico op belangrijke bloedingen​​​​​​.
  • In een post-hoc analyse van de resultaten van de SPS3-studie (lacunair CVA) is er geen meerwaarde van deze combinatie vergeleken met acetylsalicylzuur alleen voor de preventie van recidieven van CVA​​​​​​.
  • Een literatuuroverzicht toont geen winst aan van een associatie van antiaggregantia (vaak acetylsalicylzuur + clopidogrel) ten opzichte van monotherapieën (acetylsalicylzuur of clopidogrel) voor recidief van CVA, maar wel een verhoogd bloedings​​​- en mortaliteitsrisico​​​​​​​​​​.
  • Een andere meta-analyse bevestigt dat dubbel antiaggregerende therapie niet nuttig is in de secundaire preventie van een lacunair CVA (letsel < 2 cm)​​​​​​​​​​.
  • Een studie uitgevoerd in China lijkt een meerwaarde aan te tonen van clopidogrel + ASA versus ASA behandeling. ASA werd onmiddellijk gestart bij patiënten met een klein CVA of een TIA, clopidogrel werd pas toegediend vanaf de 22e dag. De incidentie van CVA was lager bij de associatie, zonder verschil in sterfte​. 

  • Verschillende antitrombotische behandelingen worden soms gecombineerd in de algemene of specifieke cardiovasculaire preventie: acetylsalicylzuur met een ander anti-aggregans, acetylsalicylzuur met een anticoagulans of tritherapie.
  • In een meta-analyse wordt geen verlaging van het risico op CVA-recidief vastgesteld bij een combinatie van 2 anti-aggregantia ten opzichte van monotherapie, met meer intracraniale bloedingen voor de combinatiebehandelingen​​​​.
  • Een meta-analyse​​​​ vergeleek verschillende combinatiebehandelingen (acetylsalicylzuur + clopidogrel, acetylsalicylzuur + dipyridamol, vergeleken met 1 of beide bestanddelen of vergeleken met een ander anti-aggregans, in de acute fase van een CVA/TIA (< 72 uur). De combinatiebehandelingen zijn meer werkzaam dan monotherapieën, maar het voordeel is slecht afgewogen tegenover het verhoogde bloedingsrisico en de studies zijn erg heterogeen​​​​.
  • In een belangrijke retrospectieve cohortstudie bij bijna 79.000 Amerikaanse patiënten van 60 tot 99 jaar gaan deze combinatiebehandelingen gepaard met significant meer hogere en lagere gastro-intestinale bloedingen, die hospitalisaties en transfusies vereisen​​​​.

  • Bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie hebben vitamine K-antagonisten (VKA's) geen voordeel op het vlak van preventie van trombo-embolische recidieven ten opzichte van acetylsalicylzuur maar wel meer risico op ernstige ongewenste effecten​​​​​​​​.
  • Het juryrapport van de consensusconferentie van het RIZIV raadt het gebruik van VKA's af bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA en zonder voorkamerfibrillatie (GRAAD A). Het rapport stipt eveneens aan dat er tot op heden geen studiegegevens beschikbaar zijn over de werkzaamheid of veiligheid bij het gebruik van directe orale anticoagulantia (NOA's) (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA, zonder VKF. Daarom heeft geen van deze middelen (noch VKA's noch NOAC's) een plaats in de secundaire preventie van CVA en in de vermindering van het risico op myocardinfarct, cardiovasculaire voorvallen en (cardiovasculaire) mortaliteit in deze doelgroep​​​​.
  • Bij patiënten die een (al dan niet traumatische) intracraniële bloeding hebben doorgemaakt, verhoogt een behandeling met VKA's het recidiefrisico​​​​.

Een RCT die een groot aantal patiënten met een niet ernstig ischemisch CVA of een TIA met hoog risico includeerde, toont dat vroege behandeling met ticagrelor niet superieur is aan aspirine voor de preventie van CVA, myocardinfarct of mortaliteit binnen de 90 dagen$ .